骨髓增殖性肿瘤的诊断与治疗PMF
骨髓增殖性肿瘤（MPN）系一组克隆性造血干细胞疾病，其特征为髓系（粒、红、巨核或肥大）细胞一系或多系增殖，临床表现为外周血一种或多种血细胞增多，常伴有肝、脾肿大、出血倾向、血栓形成及髓外造血。经典的BCR/ABU阴性的MPN包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）及骨髓纤维化（MF）。
《骨髓增殖性肿瘤的诊断与治疗——PV、ET》中介绍了这三种类型的诊断，以及PV和ET的治疗。本文将继续介绍治疗PMF的治疗决策。
贫血及脾大是PMF患者最常见的临床表现。PMF患者的预后影响因素包括年龄、白细胞数目、血红蛋白含量、外周血幼稚细胞比例、全身症状、染色体核型和特定基因突变。相对PV和PT来说，MF预后更差，中位生存期仅5年左右，近20%的患者最后演变为急性白血病。相对PV和PT来说，MF预后更差，中位生存期仅5年左右，近20%的患者最后演变为急性白血病。
▲异基因造血干细胞移植
目前认为只有异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）有望治愈PMF，主要用于预期寿命小于5年的患者。但allo-HSCT的风险大，术后并发症和死亡率较高。有研究显示，对于符合移植条件，但预计中位生存期小于5年的MF患者，应权衡allo-HSCT相关合并症的风险，其中包括IPSS高危或中危-2患者、输血依赖（中位生存期约20个月）患者和有不良细胞遗传学异常的患者。另外，还要评估患者是否具有其他可导致allo-HSCT失败的不良因素，如高龄、疾病晚期、红细胞输注负荷、重度脾大、使用非HLA相合的同胞供者或非HLA完全相合的无关供者、造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）评分高等。
▲雄激素和糖皮质激素
伴贫血和/或血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇，6mg/d或达那唑，mg，口服，q6h或q8h）和糖皮质激素（泼尼松，40mg/d），至少3个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。
▲促红细胞生成素（EPO）
关于EPO治疗PMF的观点目前尚不统一，研究分析显示EPO治疗PMF贫血的有效率仅为30%～40%，主要适用于血清EPOU/L、有贫血的PMF患者，常用剂量为（～)U/周。
▲免疫调节剂
沙利度胺单独用量为（～）mg/d，小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松（0.5mg·kg-1·d-1）较沙利度胺单独治疗能提高疗效，减少不良反应。
一项来那度胺单药治疗MF的II期临床试验结果表明，来那度胺对于贫血、脾大、血小板减少的有效率分别为22%、33%和50%。另一研究显示，来那度胺联合泼尼松治疗MF患者，对贫血和脾大的有效率分别为30%和42%。
▲干扰素
研究者发现，对于早期高增殖阶段的MF患者，干扰素可有效降低肿瘤细胞，但对严重贫血或全血计数减少的患者，疗效欠佳。常用剂量为3.5×U/次，每周3次，疗程至少为12个月。
▲化疗药物
白消安及其他烷化剂、6-TG、羟基脲可改善部分MF患者的肝脾肿大、盗汗、血细胞计数异常等症状。白消安起始剂量为2～3mg/d，约隔3周调整一次剂量。羟基脲为20～30mg/kg，每周2～3次或1.5g，每日1次。近期，也有研究报道用小剂量马法兰（2.5mg，3次/周）治疗PMF其有效率为67%，可显著改善脾脏肿大和贫血症状。另外，克拉曲滨（cladribine）0.1mg·kg-1·d-1对改善脾肿大、血小板升高、WBC升高和贫血的也有效果。
▲外科脾切除
手术指征：
①疼痛性脾肿大；
②需要大量输血或合并难治性溶血性贫血；
③严重的血小板减少；
④门脉静高压。
手术禁忌证：
①活动性肝炎；
②严重肺及心血管病；
③血小板计数较高者。
▲放射治疗
应用指征有：
①严重的脾区疼痛（脾梗塞）；
②显著的脾肿大而有切脾禁忌证；
③由腹膜髓样化生所致的腹水；
④局部严重骨骼疼痛；
⑤髓外纤维造血性肿瘤。
可取得明显缩脾效果的照射剂量为（～）cGy，分10～15次分次照射，局部照射（50～）cGy后即可使脾区疼痛明显缓解。
▲JAK2抑制剂
年11月和年8月，美国FDA和欧盟EMA分别批准芦可替尼用于治疗PMF患者。《英国PMF研究和诊治指南（）》推荐在以下情况首选芦可替尼：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的相关症状；③PMF导致的肝脏肿大和门脉高压。
针对治疗前血小板计数×/L的患者，推荐起始剂量为20mg，Bid；血小板计数（~）×/L的患者推荐起始剂量为15mg，Bid；血小板计数（50~）×/L的患者推荐起始剂量为5mg，Bid。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25mg，Bid。
治疗过程中血小板计数×/L应考虑减低剂量；血小板计数50×/L或中性粒细胞绝对值计数0.5×/L应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者，可加用促红细胞生成素或达那唑。停药应在7~10天内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松（20~30mg/d)。
参考文献：
1.MyeloproliferativeNeoplasms.TheNewEnglandJournalOfmedicine.
2.原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(年版).中华血液学杂志,,36（09）：-
来源：医脉通血液科
延伸阅读：骨髓增殖性肿瘤的相关知识（来源：搜狗百科）
骨髓增殖性肿瘤是以一系或多系髓系细胞增殖为主要特征的克隆性造血干细胞肿瘤。
1疾病介绍：骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative,MPN)是一组起源于造血干细胞，骨髓一系或多系（如粒细胞系统、红细胞系统、巨核细胞系统和肥大细胞）过度增殖为特征的疾病，WHO8年修订的慢性髓性肿瘤中，1、将“骨髓增殖性疾病（MPD）改为骨髓增殖性肿瘤（MPN）;2、将JAK2基因突变作为PV、ET和PMF的一条诊断标准；3、ET诊断血小板计数降低为≥×/L。
WHO8骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括九种疾病：(1)慢性髓性白血病（CML）BCR-ABL阳性；(2)真性红细胞增多症（PV）；(3)原发性血小板增多症（ET）；(4)原发性骨髓纤维化（PMF）；(5)慢性中性粒细胞白血病（CNL）；(6)慢性嗜酸细胞性白血病-没有另外分类（CEL，NOS）；(7)高嗜酸细胞综合症；(8)肥大细胞病（MC）；(9)骨髓增殖性肿瘤，不能分型（MPN,U）。
一般MPN所指为真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（MF）。各种疾病之间可互相转化或合并存在，由于患者血细胞过度增殖，可导致血液淤滞、粘稠度增加，成为各种心脑血管疾病的高危因素。PV,ET的早期危险因素是血栓栓塞性疾病，主要是心肌梗死和脑梗塞，其次是出血和间歇性跛行；晚期危险因素大多是骨髓纤维化所造成的严重贫血和心力衰竭、出血和反复感染而导致的死亡，部分患者最终转化为急性白血病。
2疾病特点：多系髓系细胞(包括红系、粒系和巨核系)增殖为主要特征的克隆性造血干细胞肿瘤，其特点是骨髓有核细胞增多，增殖的细胞可向终末分化成熟，多不伴发育异常；外周血一系或多系细胞增多，外周器官浸润，常伴有肝脾肿大。MPN包括慢性粒细胞,白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸粒细胞白血病／高嗜酸粒细胞综合征(CEL／HES)、肥大细胞病(MCD)及不能分类的骨髓增殖性肿瘤除外,患者生存质量的原因主要为病程中并发症的出现以及继发血液系统肿瘤。由于MPN患者血细胞过度增殖，可导致血液淤滞、粘稠度增加，后者可成为各种心脑血管疾病的高危因素，因而患者可并发高血压病、脑卒中等，疾病的分类及发展阶段是出血、栓塞等并发症的主要危险因素，血细胞比容、血红蛋白水平、自细胞计数也为栓塞的危险因素。
3病因介绍：可能与骨骼过度生长、慢性炎症刺激、遗传因素、特殊病毒的感染，骨内血液回流不顺畅及放射线照射等因素有关。
病人之年龄、性别与发生部位，对骨瘤之良性与恶性之鉴别诊断很有帮忙。骨癌易发生在12～20岁左右的年轻人，以原发性骨瘤为常见，次为50～60岁者，则以转移性骨癌及多发性骨髓瘤转移较多。
4临床症状：一般症状与其他癌症患者一样有食欲减低、体重减轻、发烧等症状。患部疼痛，关节与肢体有局部肿块及肿胀。患部之关节与肢体运动受限制。
患部皮肤溃烂。
患部肢体远端会有麻木感，因压迫神经血管。
发生病理性骨折或变形。
骨癌最典型的症状就是骨痛，如果晚上比白天明显的骨痛时，更需特别注意。
5早期症状：
（1）骨癌患者早期会在骨的表面出现一个硬的肿块，有痛或不痛的症状。
（2）骨癌患者早期会出现骨和关节疼痛或肿胀，经常在夜间疼痛感加强且不一定与活动有关；疼痛可以是持续钝痛或只在受压时感到疼痛。
（3）骨癌患者早期会发生病理性骨折或变形。
（4）骨癌患者早期会出现发热、体重下降、疲劳和活动能力下降，这种状况有时发生于晚期骨癌，而良性骨癌通常无疼痛症状。
（5）骨癌患者早期有持续且难以解释的背痛。可能只是患背部疾病或背痛。
（6）骨癌患者早期有一处或多处骨折，无明显原因。在骨折被治疗后应检查有无骨肉瘤或骨质疏松症。
（7）骨癌患者早期的肢体远端会有麻木感，因压迫神经血管。
6如何诊断：临床症状与病史。常规物理与生化检查。
放射科检查：对患部骨骼作一般X光片摄影、血管摄影、淋巴血管摄影等检查，可依照片所显像性质作恶性与良性骨瘤之鉴别诊断，其可靠性有经验的放射科医师可达90％，尤其电脑断层摄影核磁共振摄影，血管摄影及核子医学骨骼同位素扫描等检查，其正确性更快更方便。
病理组织切片检查，其方法可分三种：
针刺取样检查，其成功率在80～90％。
患部切开取样检查。
切除或刮除病理检查：组织病理检查是由病理科医师依切片组织之病理变化作最后正确诊断。
7治疗方法：MPN治疗可采用羟基脲等化疗药物、干扰素及血细胞去除术等。PV并发缺血性脑血管病的治疗关键在于迅速降低血粘度，防止缺血性脑血管病进展和再发，与一般缺血性脑血管病的治疗不同，单纯溶栓、抗凝、抗血小板聚集治疗效果不理想，必须同时治疗PV。羟基脲已广泛用于治疗PV，取得了较好的效果。PV患者多伴有血小板增多，但血小板功能存在缺陷，阿斯匹林在预防继发性红细胞增多症并发缺血性脑血管病的效果得到肯定，但对PV并发缺血性脑血管病，阿斯匹林不能降低该类患者脑梗死的发生率，且增加出血的危险性，故不主张用阿斯匹林预防和治疗PV并发脑梗死。最近研究发现，小剂量阿斯匹林可安全用于PV合并脑梗死的患者，ET治疗的指南妇也指出40岁以上并有血栓史患者，一线治疗为羟基脲，患者有微循环症状或近期有过动脉血栓疾病应给予抗血小板药物。
8手术治疗：良性骨肿瘤或瘤样病变以手术刮除或切除为主。手术力求彻底，以免复发或引起恶变，但应尽量保留肢体功能。对于恶性肿瘤劓应以抢救生命为主，只有在不降低生存率的前提下，才可考虑保留肢体的问题。目前常用的手术方法有刮除术、切除术、截除术、骨瘤段肢体切除和远端再植术、截肢术、和关节离断术。刮除术是将包含肿瘤的骨壁切开，将其中的肿瘤组织刮除干净。本手术适用于掌指骨的内生软骨瘤、骨囊肿、骨嗜伊红肉芽肿和范围较小的骨巨细胞瘤。肿瘤刮除后所遗留的空腔可用植骨块充填。
切除术是将向骨外突出生长的肿瘤自其基底部切除的手术，主要适用于骨软骨瘤。切除应包括该肿瘤的软骨帽盖、包围帽盖的纤维组织和全部基底。
截除术是将肿瘤所在的一段骨干整段切除。适用于破坏范围较大的巨细胞瘤和一些低度恶性的肿瘤如纤维肉瘤、软骨肉瘤等。骨干截除后所遗留的缺损有的不需修补如腓骨近端和尺骨远端，大多数则需要用人造关节、异体骨或自体骨进行修补。
肿瘤段肢体切除和远端再植术是断肢再植术的新发展。将肿瘤所在的一段肢体包括皮肤、肌肉、神经、血管和骨骼整段切除，再将远端肢体移植到近端去。本手术适用于上肢低度恶性的肿瘤如纤维肉瘤，软骨肉瘤等。截肢术或关节寓断术是残废性手术，必须经过周密研究，充分讨论，确属必要才能施行。手术目的在于抢救生命，因此，一经决定，不应拖延时间，应尽早施行。对于已有内脏转移的晚期恶性肿瘤，局部瘤体巨大、疼痛严重的，为了减少痛苦，也可作姑息性截肢。
骨转移和痛觉敏感
骨转移癌是指骨外的原发癌转移到骨骼的一种继发恶性肿瘤。大约15%的癌症患者出现骨转移，多见于含红骨髓的骨骼，如头颅，椎体，肋骨，骨盆及骨关节，长管状骨的干骺端。在各种恶性肿瘤的病变发展过程中，均有骨转移发生的可能。骨转移被认为是癌痛最为常见的原因，晚近研究发现，骨转移导致的癌痛机制涉及肿瘤细胞对骨或骨膜上伤害性感受器所施加的化学和机械刺激。肿瘤导致的骨破坏、病理性骨折、肿瘤累及骨膜、神经侵润、及肿瘤释放的递质激活伤害感受器等均是引起癌痛的原因。另外，持续性疼痛可以引起伤害性感受器的敏化（对伤害性或非伤害性刺激反应过度）。
骨髓增殖性肿瘤
骨转移的发展和预后不良，骨转移病变可以出现在脊椎椎体，导致椎体综合症。严重的脊椎骨破坏可以造成骨折，使椎体移位压迫脊髓，如果治疗不及时或不当，病人可以在病变的平面以下出现截瘫，在部分或完全性截瘫的病人，大约超过1/4的患者主诉截瘫平面以下感到烧灼样痛、麻木样刺痛、刀绞样痛、及抽搐样疼痛。截瘫伴有疼痛的病人非常痛苦，往往疼痛的控制也较为困难。
肿瘤在浸润和破坏骨结构时，在局部产生前列腺素。前列腺素具有使神经敏化的作用，表现为患者的痛阈降低，起到了“放大器”的作用，使轻微的痛刺激放大为剧烈疼痛。非甾体抗炎药物（如醋氨酚、尼美舒利等）可以抑制前列腺素的合成，降低了局部前列腺素水平，提高痛阈，达到镇痛目的。这也是患者感到阿片类药物联合非甾体抗炎药物可以提高止痛效果的道理。因此，在治疗骨转移疼痛时，推荐阿片类药物和非甾体抗炎药物联合应用。另外，肿瘤坏死因子（TNFa）作为一种化学递质，可以由不同类型的肿瘤分泌，可以引起异常性疼痛和异常烧灼感。生长因子、白介素1、缓激肽等因子也是加重骨转移疼痛的因素。所以，有效控制骨转移疼痛的方法应包括阻止骨破坏、降低神经敏感性和处理病理性骨折。
9术后护理：骨肿瘤主要是由血路转移，软组织肿瘤则除血路外，也通过淋巴道转移。部分分化高的软组织肉瘤，以局部复发为主，较少远处转移。
骨肿瘤要注意局部有无复发，肝脏及淋巴结有无肿大，并定期作胸部透视。1年以内最好每隔2－3月摄胸片1次。
骨癌温馨提示骨转移患者不宜继续放化疗，因为免疫功能底下，抵抗力降低。以免疫治疗为主。不能过度运用麻醉药止疼。会抑制胃肠蠕动。使患者不能正常进食。恶心，呕吐。
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