肝细胞癌门静脉浸润加重静脉曲张破裂出血一
“国际肝病-肝脏血管病专栏”医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
·文章简述·
静脉曲张破裂出血是肝硬化合并肝细胞癌患者非癌性死亡的主要原因之一（CoutoOF,etal.DigDisSci.;52(11):-;HsiehWY,etal.SciRep.;7:;DAvolaD,etal.AnnSurgOncol.;18(7):-.）。门静脉高压引起的血管壁张力增加是食管胃底静脉曲张破裂出血的重要因素（JacksonFW,etal.GastrointestEndosc.;50(2):-;JHepatol.;69(2):-.）。门静脉癌栓（Portalveintumorthrombosis,PVTT）可能间接增加门静脉压力并导致食管胃底静脉曲张及其破裂出血（YehJL,etal.DigDisSci.;47(4):-;KadouchiK,etal.JGastroenterolHepatol.;22(2):-.），显著影响肝细胞癌患者的预后，缩短生存期。
除轻度肝硬化和血小板计数正常的患者外，几乎所有肝硬化患者都推荐常规行内镜筛查以明确有无食管胃底静脉曲张。根据静脉曲张的严重程度，推荐对有出血风险的静脉曲张患者采用非选择性β受体阻滞剂（non-selectivebeta-blockers,NSBBs）或行内镜下静脉曲张套扎术进行预防（JHepatol.;69(2):-;AugustinS,etal.Hepatology.;66(6):-;Garcia-TsaoG,etal.Hepatology.;65(1):-.）。肝细胞癌患者发生静脉曲张及其相关出血事件的风险通常更高，然而，目前尚无针对肝细胞癌患者静脉曲张治疗的指南及共识（GianniniEG,etal.ClinGastroenterolHepatol.;4(11):-.）。
BMCCancer杂志于年1月正式发表了一篇题为《肝细胞癌门静脉浸润加重静脉曲张破裂出血：一项匹配巢式病例对照研究》的文章。这项研究旨在探讨肝细胞癌合并门静脉癌栓患者高危静脉曲张和静脉曲张破裂出血的发生率及潜在危险因素，以确定静脉曲张筛查和预防的适应证。
来自韩国的Lim等对峨山医疗中心年1月至年12月首次诊断为肝细胞癌且不伴任何癌症相关症状的例患者进行了一项回顾性研究。患者分为门静脉癌栓患者（n=）和无门静脉癌栓患者（n=）。在集合队列中匹配多个协变量，将例门静脉癌栓患者与例无门静脉癌栓患者进行配对。
结果显示，在匹配队列中，与无门静脉癌栓患者相比，门静脉癌栓患者高危静脉曲张（23.0%vs.13.3%，P=0.）和累积一年静脉曲张破裂出血（4.5%vs.0.4%，P=0.）的发生率显著更高。在例门静脉癌栓患者中，凝血酶原时间延长、血小板计数降低、肝外转移和Vp4型门静脉癌栓是高危静脉曲张的独立危险因素。在43.2个月的中位随访期间，10例门静脉癌栓患者发生了静脉曲张破裂出血，其中9例（90%）存在高危静脉曲张。高危静脉曲张和使用索拉非尼是门静脉癌栓患者发生静脉曲张破裂出血的危险因素。
总的来说，肝细胞癌门静脉癌栓似乎增加了高危静脉曲张和静脉曲张破裂出血的风险。对于肝细胞癌伴有门静脉癌栓的患者，至少应对服用索拉非尼的高危静脉曲张患者进行内镜预防。
·重要研究结果分析及其临床意义·
1、纳入患者的筛选流程
（图源于文献）
这项研究共筛选了例首次诊断为肝细胞癌且不伴任何癌症相关症状的患者，排除了例首次抗肝细胞癌治疗前或治疗后30天内未接受上消化道内镜检查的患者、5例有静脉曲张破裂出血史的患者、17例在研究期间接受预防性内镜治疗的患者；最终，纳入例患者，包括例门静脉癌栓患者和例无门静脉癌栓患者。
2、集合队列的基线特征
（表源于文献）
这项研究共纳入了例肝细胞癌患者。平均年龄为57.0±9.3岁，例（81.5%）为男性。其中例（84.1%）有慢性乙型肝炎病毒感染，例（91.5%）处于Child-PughA级，所有患者均患有肝硬化。与无门静脉癌栓患者相比，门静脉癌栓患者更年轻（55.5±9.5vs.57.2±9.2，P=0.）、男性更多（87.9%vs.80.6%，P=0.）、发生浸润性肿瘤的比例更高（1.5%vs.36.9%，P0.）、白蛋白水平更低（3.7±0.5vs.3.8±0.5，P0.05）、胆红素（1.1±1.6vs.1.0±0.8，P0.05）和甲胎蛋白（.8±.0vs..2±.9，P0.05）水平更高。
3、匹配队列的人口学和临床特征
（表源于文献）
在集合队列中匹配多个协变量（即年龄、性别、AST、ALT、凝血酶原时间、血小板、血清肌酐、高血压、腹水、乙型肝炎病毒感染和Child-Pugh分级），将例门静脉癌栓患者与例无门静脉癌栓患者进行配对。
4、匹配队列的肿瘤特征
（表源于文献）
匹配队列的例患者中，与无门静脉癌栓患者相比，门静脉癌栓患者肿瘤体积更大（7.1±3.6vs.3.6±2.4，P0.05）、血清甲胎蛋白水平更高（14.5±.6vs..6±.6，P0.05）、多发性肝癌（44.7%vs.33.7%，P0.05）和肝外转移（18.0%vs.3.6%，P0.05）的发生率更高。
5、匹配队列内镜检查结果的比较
（表源于文献）
高危静脉曲张是指大/中静脉曲张（5mm）或伴有红色征的小静脉曲张（≤5mm）（JHepatol.;69(2):-;SarinSK,etal.HepatolInt.;2(4):-.）。在匹配队列中，与无门静脉癌栓患者相比，门静脉癌栓患者更易发生食管静脉曲张（OR=1.，95%CI：1.-2.，P=0.）和高危静脉曲张（OR=1.，95%CI：1.-3.，P=0.）；二者胃底静脉曲张和门脉高压性胃病的发生率无显著差异。
6、匹配队列门静脉癌栓对静脉曲张破裂出血和总体出血的影响
（图源于文献）
这项研究的中位随访时间为43.2（15.0-17.7）个月；随访期间，13例（8.1%）门静脉癌栓患者发生出血事件，其中10例（6.2%）为静脉曲张破裂出血；17例（5.5%）无门静脉癌栓患者发生出血事件，其中15例（4.9%）为静脉曲张破裂出血。Kaplan-Meier曲线显示，与无门静脉癌栓患者相比，门静脉癌栓患者静脉曲张破裂出血（HR=2.，95%CI：1.-5.，P=0.）和总体出血事件（HR=2.，95%CI：1.-5.，P=0.）的累积发生率显著高于无门静脉癌栓患者。
7、集合队列静脉曲张破裂出血的危险因素
（表源自文献）
多因素分析显示，门静脉癌栓是静脉曲张破裂出血的独立危险因素（HR=2.，95%CI：1.-4.，P=0.）。
8、集合队列门静脉癌栓患者发生高危静脉曲张的危险因素
（表源自文献）
Vp4型门静脉癌栓是指累及门静脉主干的癌栓（YeJZ,etal.IntJClinExpMed.;9(6):-32.）。多因素分析显示，凝血酶原时间延长（OR=1.，95%CI：1.-2.，P=0.）、血小板计数降低（OR=0.；95%CI：0.-0.，P0.）、肝外转移（OR=4.；95%CI：1.-10.，P=0.）和Vp4型门静脉癌栓（OR=3.；95%CI：1.-7.，P=0.）是门静脉癌栓患者发生高危静脉曲张的独立危险因素。
9、集合队列门静脉癌栓患者发生静脉曲张破裂出血的危险因素
（表源自文献）
单因素分析显示，预防性使用NSBBs并不能降低门静脉癌栓患者静脉曲张破裂出血的风险。
研究期间，共有10例门静脉癌栓患者发生静脉曲张破裂出血，其中9例（90%）存在高危静脉曲张。多因素分析显示，高危静脉曲张（HR=26.，95%CI：3.-.，P=0.）和使用索拉非尼（HR=5.，95%CI：1.-25.，P=0.）是门静脉癌栓患者静脉曲张破裂出血的独立危险因素。
10、集合队列门静脉癌栓患者总体生存率的影响因素
（表源自文献）
研究期间，10例门静脉癌栓患者发生静脉曲张破裂出血，其中8例（80%）在出血后12h内接受了急诊内镜下静脉曲张套扎术治疗，并恢复了血容量和血流动力学稳定，无一例死于首次出血，仅一例在首次出血6周后死于严重的二次出血。多因素分析显示，高危静脉曲张和静脉曲张破裂出血与门静脉癌栓患者的总体生存率无关。
总结与展望
肝细胞癌门静脉癌栓似乎增加了高危静脉曲张和静脉曲张破裂出血的风险。对于肝细胞癌伴有门静脉癌栓的患者，至少应对服用索拉非尼的高危静脉曲张患者进行内镜预防。然而，这是一项回顾性研究，具有一定的局限性；具体地说，该研究发现预防性使用NSBBs并不能降低静脉曲张破裂出血的风险，这可能是由于只有三分之一的高危静脉曲张患者预防性使用NSBBs。
作者简介
马韶泽，医院消化内科，大连医科大学研究生院。
“国际肝病-肝脏血管病”专栏发起人及校审：
祁兴顺，医院消化内科副主任，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组委员、辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员。现任AMEMedicalJournal杂志Editor-in-Chief、TheInternationalJournalofGastroenterologyandHepatologyDiseases杂志Co-Editor、AdvancesinTherapy杂志AdvisoryEditorialMember、BMCGastroenterology杂志AssociateEditor、CanadianJournalofGastroenterologyandHepatology杂志AcademicEditor、Medicine杂志AcademicEditor、BioMedResearchInternational杂志LeadGuestEditor、GastroenterologyResearchandPractice杂志LeadGuestEditor。JournalofHepatology等杂志的同行评审专家。年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为36，总共次引用。
●肝移植前，高达50%的门静脉血栓未确诊●全身炎症是肝硬化门静脉血栓形成的危险因素：一项前瞻性纵向研究●抗凝治疗肝硬化门静脉血栓的安全性、有效性和长期预后●抗凝治疗肝硬化非肿瘤性门静脉血栓的有效性及安全性：一项系统评价与荟萃分析●抗凝治疗有利于肝硬化门静脉血栓再通及生存（来源：《国际肝病》编辑部）
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