罗剑钧治疗门脉高压性曲张静脉从ld
专家简介
罗剑钧教授
医院介入科
医院介入科
血管介入治疗专业科主任
医院出血中心主任,
肿瘤中心副主任
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会门脉高压专家委员会副主任委员
医院学会介入医学专业委员会门脉高压专委会副主任委员
上海市医师协会影像与核医学科医师分会介入放射学工作组副组长
上海市医学会食管和胃静脉曲张专科分会微创介入学组副组长
中华放射学会血管介入组委员
医院学会血管介入组委员
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会青年委员
上海市社会医疗机构协会影像医学专业委员会委员
本期话题
治疗门脉高压性曲张静脉：
从“EarlyTIPS”到“TIPS先行”
话题简介
当今，“危险分层、个体化管理”已成为治疗门脉高压相关不良事件的主流[1-3]，年，医院成立门脉高压多学科诊疗团队，我们的经验[4]表明：多学科合作显著提升门脉高压患者获益。作为降低门脉压力最有效的非外科干预方法——经颈静脉肝内门体分流（TIPS），治疗门脉高压性曲张静脉破裂出血，已有30年的历史[5]。随着专用覆膜支架替代传统裸支架[6]、构建较小直径（8mm）分流道[7,8]、术中栓塞自发性门体侧支[9]、分流门脉左支[10-13]、直径可控覆膜支架的问世[14]，以往阻碍TIPS广泛开展的两大难题：分流道失功、分流后较高的肝性脑病发生率得到了极大的改善。观点的更新、相关器械及技术的改良，使得“TIPS先行”的理念逐步形成。
“TIPS先行”的临床实践：EarlyTIPS
曲张静脉破裂出血是最凶险的肝硬化失代偿事件，文献[1-3]报道：约有20%的急性曲张静脉破裂出血（AVB）对标准治疗（血管活性药物+抗菌素+内镜下治疗+对症支持）应答不良，其死亡率高达30-50％。既往的指南[15]推荐：TIPS仅作为挽救性的措施用于上述标准治疗失败后的急性出血患者。
年，MonescilloA等[16]首先进行了“EarlyTIPS”的临床研究：对例肝硬化合并AVB者在入院后24h内行肝静脉压力梯度（HVPG）测量、并将52例HPVG20mmHg者按1:1的比例随机分入TIPS及传统治疗组，结果显示：与传统治疗比较，Early-TIPS可显著提升AVB伴HPVG20mmHg者的生存获益。
由于在急诊状态下对患者行HPVG测量的可操作性存在困难及争议，年，García-PagánJC等[17]报道了采用临床指标：ChildB级伴活动性出血或ChildC级14分，对肝硬化合并AVB者实施EarlyTIPS的国际多中心随机对照研究的结果：63例符合上述标准的AVB患者被随机分入Early-TIPS组及传统治疗组。治疗后24个月，EarlyTIPS组患者的曲张静脉再出血率及生存率要明显优于对照组、两组患者治疗后的肝性脑病发生率无统计学差异。
随后，NjeiB[18]、ThabutD[19]、LvY[20]、Hernández-GeaV[21]、TrebickaJ[22]等分别总结了美国、法国、中国及国际多中心关于EarlyTIPS的真实世界研究的经验：对具有高危治疗失败风险的肝硬化合并AVB者实施Early-TIPS，可显著改善其预后。
年，医院的韩国宏教授团队率先开展了更符合中国国情的EarlyTIPS的单中心随机对照研究[23]：例ChildB或ChildC14分的肝硬化（74.4%为乙肝后肝硬化）合并AVB患者被随机（按2:1比例）分入Early-TIPS组级药物+内镜治疗组，治疗后24个月的无移植、无再出血、无腹水新发/恶化生存率，Early-TIPS组均明显优于对照组，两组患者治疗后的肝性脑病发生率无统计学差异。
由此，多个国际及国内指南、共识[1-3,24-26]均推荐：对于食管静脉曲张及Ⅰ、Ⅱ型胃食管静脉曲张(GOV1和GOV2)急性出血的患者，在初次药物联合内镜治疗后，若存在治疗失败的高危因素(Child-Pugh评分C级14分或Child-Pugh评分B级伴有活动性出血)，应在72h内(最好在24h内)行覆膜支架TIPS治疗(A,1)。
“TIPS先行”的探索（1）：二级预防“高危”曲张静脉再出血，提前TIPS干预？
目前指南、共识[1-3]均推荐：非选择性β受体阻滞剂（NSBB）联合内镜下套扎（EVL）是预防食管曲张静脉再出血的一线治疗方案，而TIPS是上述治疗失败后的二线干预措施(A,1)。近期的多个随机对照研究[27-30]结果显示：接受一线的二级预防后，曲张静脉的再出血率为26－57.1%。二级预防时，是否可以如同针对急性出血的处理：筛选出对一线治疗应答不良的“高危”因素，对具有这些因素的患者提前TIPS干预，以进一步提升这些患者的获益呢[31]？
HVPG显著增高者
测量肝静脉压力梯度（HVPG）可准确地反映门体压力梯度，是肝硬化分期、预测患者临床结局最佳的血流动力学指标[32]。因此，以HVPG测量值作为危险分层的指标，指导二级预防曲张静脉再出血，意义彰显。最近的一项单中心回顾性研究[33]纳入50例HVPG≥25mmHg、需二级预防的肝硬化患者，35例直接实施TIPS治疗（研究组），余15例在内镜+药物治疗失败后进行TIPS治疗（对照组）。两组患者治疗后24个月的生存率、曲张静脉再出血率及肝性脑病发生率分别为94.3%、66.7%（p=0.），8.6％、26.7%（p=0.）及22.9%、20.0%（p=0.），作者认为：覆膜支架TIPS应作为一线方案预防肝硬化伴HVPG≥25mmHg者曲张静脉再出血。
既往已接受NSBB一级预防失败者
一项纳入32个随机对照研究、3,例患者的荟萃分析[34]表明：单独应用NSBB进行一级预防，降低了肝硬化患者的全因死亡率及首次出血的发生；与内镜下套扎比较，NSBB显著降低了严重并发症的风险。一项单中心研究[35]报道了89例（34例既往接受NSBB治疗研究组；55未接受NSBB治疗对照组）肝硬化合并食管曲张静脉破裂出血患者接受药物联合内镜治疗后的临床结局：治疗后24个月，对照组的的全因出血率、曲张静脉再出血率、无移植生存率均明显优于研究组。由此，版美国肝病协会指南[2]建议：对既往已接受一级预防失败的肝硬化患者，可使用药物联合内镜治疗或覆膜支架TIPS治疗。
持续对NSBB不耐受者
纳入7个随机对照研究、例患者的荟萃分析[36]显示：内镜下套扎联合NSBB预防曲张静脉再出血的疗效与肝硬化的严重程度密切相关；对于ChildA级患者，与单独NSBB比较，联合治疗可以显著降低曲张静脉再出血率，但没有提升患者生存率；对于ChildB/C级患者，与单独内镜下套扎比较，联合治疗可以显著降低再出血率和死亡率。由此，版欧洲肝病协会指南[3]推荐：二级预防时，持续对NSBB不耐受者，可接受覆膜支架TIPS治疗。
合并门静脉血栓（PVT）者
以往的研究[37]发现：合并门静脉血栓的肝硬化患者其曲张静脉首次及再次出血率要明显高于无PVT者；合并门静脉血栓者接受内镜下治疗至曲张静脉完全消除时间要明显长于无PVT者[38]、使用NSBB具潜在的致PVT风险[39]。两个来自中国的单中心随机对照研究[27,30]比较了覆膜支架TIPS与内镜联合药物预防肝硬化合并PVT者曲张静脉再出血的疗效：TIPS显著降低了治疗后曲张静脉的再出血率、两组患者治疗后肝性脑病发生率及总生存率无统计学差异、TIPS治疗可显著增加门静脉的开通率。
合并粗大腔外侧支的胃食管静脉曲张者
对于预防II型胃食管曲张静脉(GOV2)或I型孤立性胃曲张静脉(IGV1)再出血，最新版的美国[2]、欧洲肝病协会指南[3]给出了不同的建议：前者推荐TIPS或球囊辅助逆行经静脉闭塞（BRTO）、后者则建议内镜下组织胶注射作为一线方案预防GOV2/IGV1再出血。解剖研究[40]发现：65-85%的GOV2/IGV1合并胃肾或脾肾分流；内镜下注射组织胶后发生肺栓塞[41]、门静脉血栓[42]并不少见。超声内镜研究[43,44]发现：存在腔外粗大侧支是胃曲张静脉对内镜治疗应答不良的独立危险因素。
比较研究[45]提示：对于胃静脉曲张破裂出血，TIPS联合BRTO的疗效明显优于单独BRTO治疗。我们的经验[46]表明：二级预防时，对具有“高危”因素：HVPG20mmHg、合并PVT、胃肾分流、粗大腔外侧支者，优先采用覆膜支架TIPS治疗，可提升患者的获益。版的中国门静脉高压经颈静脉肝内门体分流术临床实践指南[25]推荐：对出血得到控制的GOV2和IGV1患者，首选TIPS或/和BRTO联合预防曲张静脉再出血（B1级）。
“TIPS先行”的探索（2）：一级预防时，TIPS能否有所作为？
目前，一级预防肝硬化曲张静脉破裂出血的标准方案为NSBB或内镜下治疗，TIPS并未被推荐。最近的一项单中心回顾性研究[47]纳入例代偿期肝硬化患者，按HVPG测量值分为3组：6-12mmHg(N=)、12-20mmHg(N=)、≥20mmHg(N=)，分别随访3-6个月。与低、中HVPG组相比，观察期内HVPG≥20mmHg组最早出现失代偿事件(1.3±0.7年vs1.5±0.6年、1.6±0.5年，p=0.02)、发生失代偿事件的频率更高(44.7%vs11%、31.1%，p＜0.01)，死亡率更高。作者认为：HVPG≥20mmHg是代偿期肝硬化患者早期、更频繁发生失代偿事件及不良结局的独立危险因素，应尽早采取有效干预措施降低门脉压力以改善其长期结局。因此，是否可以采用小直径（6mm）的覆膜支架TIPS对HVPG≥20mmHg的代偿期肝硬化患者进行一级预防，值得深入研究[48]。
综上所述
“TIPS先行”的核心是：为进一步提升“高危”肝硬化患者的获益，无论是处于曲张静脉急性出血期，还是对曲张静脉进行一/二级预防时，在排出禁忌后，应当提前（而非等待传统治疗失败后）进行覆膜支架TIPS干预。
作为“TIPS先行”的临床实践——EarlyTIPS显著提升了急性门脉高压性曲张静脉破裂出血伴高危治疗失败因素者的生存获益。
预防HVPG20mmHg、既往已接受一级预防失败、持续对非选择性β受体阻滞剂不耐受、合并门静脉血栓或粗大腔外侧枝者曲张静脉再出血时，提前行TIPS治疗；对HVPG≥20mmHg的代偿期肝硬化患者直接TIPS干预，是今后完善“TIPS先行”理念的方向。
参考文献
1.deFranchisR,BavenoVIF.Expandingconsensusinportalhypertension:ReportoftheBavenoVIConsensusWorkshop:Stratifyingriskandindividualizingcareforportalhypertension.JHepatol.Sep;63(3):-52.
2.Garcia-TsaoG,AbraldesJ,BerzigottiA,BoschJ.Portalhypertensivebleedingincirrhosis:Riskstratification,diagnosis,andmanagement:practiceguidancebytheAmericanAssociationforthestudyofliverdiseases.Hepatology.Jan;65(1):-.
3.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EuropeanAssociationfortheStudyoftheL.EASLClinicalPracticeGuidelinesforthemanagementofpatientswithde
