再论特发性肺纤维化的药物医治
再论特发性肺纤维化的药物医治
作者：徐作军
特发性肺纤维化(IPF)是缘由不明的慢性进行性纤维化型间质性肺炎的一种特殊情势，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影象学表现为寻常型间质性肺炎(UIP)的特点，预后较差。关于其药物医治研究一直是临床研究热门之一。由于IPF的病因和病发机制不明，因此有关IPF药物医治研究一直处于进展缓慢状态，但近年来有了一些新的进展。
IPF的药物研究大概可以分为2个阶段：第一阶段是2000年之前，由于一直认为慢性炎症是IPF产生发展的主要病理生理进程，因此大部分研究重视在糖皮质激素和免疫抑制剂上，但此阶段研究不论是数量还是质量均不高，所以得到的结果也似是而非。第二阶段是2000年以后，由于ATS和ERS分别在2000年和2002年对IPF和特发性间质性肺炎(IlP)的定义、分类和诊断标准进行了规范化的界定，使得临床药物研究有了更可靠地入排标准和判定结果，加上对IPF病发机制的进一步认识，新药临床研究进入快速发展期。
据不完全统计，从2000年至今，全球已有5000余名IPF患者完成了20余项多中心、随机、对比临床新药研究，其中包括：抗氧化制剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)、泼尼松 硫唑嘌呤 NAC、干扰素-rlb、非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦、选择性内皮素A受体拮抗剂安立生坦、磷酸二酯酶5抑制剂西地那非、血小板源性的生长因子(PDGF)受体拮抗剂伊马替尼、血管内皮生长因子 成纤维细胞生长因子 PDCF受体酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子(TNF)受体1抗体融会蛋白依那西普、结缔组织生长因子抑制剂FG-3019、TGF-β1抑制剂、华法林抗凝、抗胃食管反流医治和小份子化合物吡非尼酮等。
国际上第一个关于IPF的医治建议是2000年由ATS和ERS联合提出的，即小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤），但当时专家组提出的这1建议缺少循证医学的证据，在后来的临床实践中也证明了该方法对IPF医治无效。从2000到2010年陆续展开了一些新药的多中心临床研究，如NAC、抗凝医治等，也得到了阳性结果，但由于设计缺点和病例数的限制，这1结果一直备受专家的质疑。
新的小份子化合物吡非尼酮也由于在美国的2项三期研究得到了一正一负相反的结果而让人不知何从，在此情况下，2011年由ATS/ERS/JRS/ALAT共同制定的IPF指南中，将泼尼松 硫唑嘌呤 NAC（三联医治）、抗凝医治、NAC和吡非尼酮作为弱不推荐方案供大家选择，其缘由就在于这些方案在临床上没有得到确切的验证结果，同时专家组也期待进一步的RCT研究能够对此进行验证。
在2011年全球关于IPF诊治指南发表后，又有一些全球多中心随机双盲对比研究的结果陆续公布，其中包括PANTHER-IPF、ACE-IPF、ASCEND、INPULSIS。
PANTHER-IPF研究的目的是探讨三联药物方案（泼尼松、硫唑嘌呤、乙酰半胱氨酸）和单用NAC是不是对IPF有医治作用，因此研究依照随机、双盲、安慰剂对比方案将轻至中度肺功能水平的IPF患者分为3组，三联药物方案组联合运用泼尼松、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸组仅使用N-乙酰半胱氨酸，对比组给予安慰剂。
结果显示，在医治进行到1半时（三联药物方案组77例，安慰剂组78例），独立的数据与安全监察委员会(IDSMB)发现三联药物方案组和安慰剂组的FVC改良差异无统计学意义（分别为-0.24L与-0.23L，P0.05），而三联药物方案组与安慰剂组相比病死率（10与l，P=0.01）、住院率(30与9，P0.001)、急性加重率（6与0，P=0.03）及严重不良事件（31与10，P=0.001）均明显较高，因此IDSMB认为三联药物方案的安全性存在问题，终止该组实验；单用N-乙酰半胱氨酸组（133例）和安慰剂组（131例）在用药后第60周，两组的主要视察指标FVC改良差异无统计学意义（分别为-0.18L和-0.19L，P=0.77）。另外，N-乙酰半胱氨酸组及安慰剂组病死率及急性加重比例亦无显著差异(病死率：4.9与2.5，P=0.30；急性加重：2.3与2.3，P0.99)。因此，与安慰剂相比，对轻至中度肺功能水平的IPF患者而言，使用N-乙酰半胱氨酸并没有明显获益。
ACE-IPF研究的目的是探讨华法林抗凝医治对IPF病死率、住院率和FVC下落的影响。该研究依照随机、双盲、安慰剂对比方法，将IPF患者分为2组，一组给予华法林（保持INR2..0之间），另外一组给予安慰剂。原计划入组256例IPF患者，但实际入组145例（华法林组72例，安慰剂组73例），独立的数据和安全监测委员会发现华法林组患者的死亡人数（14例）明显高于安慰剂组(3名，P=0.005)，并且获益可能性低，因此建议终止这个研究，患者平均随访时间仅28周。
由于之前已进行了3项关于吡非尼酮医治IPF有效性及安全性的3期临床研究（第1项：日本，275例患者；第2项：美国，CAPACITY004.435例患者；第3项：美国，CAPACITY006,344例患者），其中前2项都证明吡非尼酮作为一种口服抗纤维化药物能够减慢IPF患者FVC或vc的下落速度，而第3项研究未能到达这1临床终点。
在此情况下，ASCEND研究的目的旨在再次证明吡非尼酮对IPF患者医治的有效性。共有555例IPF患者随机分为吡非尼酮组（278例，口服吡非尼酮2403mg，1次/d，52周）及安慰剂组（277例，口服安慰剂52周），结果显示：与安慰剂组相比，吡非尼酮组患者的FVC/预计值下落≥10或死亡的事件发生率下落了47.9；而FVC无下落的事件发生率增加了132.5(P0.001)。吡非尼酮减慢了6min步行实验距离的下落(P=0.04)，并且延长了疾病无进展生存期(P0.001)。而呼吸困难指数、全因病死率及ipf归因病死率组间差异无统计学意义（均p0.05）。
但是，对先前在美国已完成的2项3期临床试验的原始数据进行合并分析后，其组间差异证明吡非尼酮可以减少全因病死率(P=0.01)及归因病死率（P=0.006）。吡非尼酮的常见不良反应为胃肠道不适及皮肤相干的不良反应，但很少会致使用药终止。ASCEND研究的结果再次证明吡非尼酮可减缓IPF患者的病情进展，主要表现在肺功能、活动耐量、无疾病进展生存期等方面，合并数据分析发现能够减少患者的病死率，而药物的副作用可被患者接受。
INPULSIS研究的目的是探讨尼达尼布(Nintedanib)医治IPF的安全性和有效性，尼达尼布是一种血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子及血小板源性生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。这是一个在全球平行进行的两项为期52周的随机、双盲、安慰剂对比的3期临床试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2)，共有1066例IPF患者被随机分配到尼达尼布组（尼达尼布150mg，2次/d，口服）和安慰剂组(比例3:2)。
主要研究终点：在INPULSIS-1研究（515例IPF患者）中，校订的FVC年下降幅度分别为-114.7ml（尼达尼布组）和-239.9ml（安慰剂组），绝对差值为125.3ml(95CI:77..8；P0.001)；在INPULSIS-2研究（551例IPF患者）中，校订的FVC年下降幅度分别为-113.6ml（尼达尼布组）和-207.3ml（安慰剂组），绝对差值为93.7ml/年（95CI:44..7，P0.001）。
次要研究终点：在INPULSIS-1中，尼达尼布组与安慰剂组至病情首次急性加重的时间间隔无显著差异，尼达尼布组风险比：1.15；(95CI:0..42，P=0.67)；在INPULSIS-2中，尼达尼布组至病情首次急性加重的时间间隔较安慰剂组有显著延长，尼达尼布组风险比：0.38；(95CI:O..77，P=0.005)。
尼达尼布组最常见的药物不良反应为腹泻：在INPULSIS-1中，尼达尼布组腹泻几率为61.5，而安慰剂组仅18.6；在INPULSIS-2中，尼达尼布组腹泻几率为63.2，而安慰剂组仅18.3。该研究结果表明，尼达尼布能够减慢IPF患者FVC的下落，即可以减慢疾病的进展，而腹泻是尼达尼布的常见不良反应。
综上所述，随着近年来多个RCT临床研究结果的公布，进一步肯定了一些新药对IPF病情进展的延缓作用，为IPF的医治带来了曙光。2011年由ATS/ERS/JRS/ALAT共同制定的IPF诊治指南必将将进行更新。吡非尼酮目前作为唯一具有适应证的医治药物已在多个国家取得了上市批准。
另一个有希望的药物尼达尼布最近也已被欧盟药品管理局和美国食品药品监督管理局允许加快审批程序。但是这些药物仅是延缓肺功能下落速度，并不能终止病情进展，更不能逆转病情，而且这些结论是在特定人群中得出的，是不是适合于所有的患者尚不得而知，需要今后更多的临床验证。
除此之外，临床还有很多问题有待进一步解决，如什么样的患者合适吡非尼酮医治？吡非尼酮与其他药物，如尼达尼布联合使用是不是会增加疗效？吡非尼酮是不是适合于其他有明显纤维化但属非IPF的患者，如纤维化型非特异性间质性肺炎(NSIP)或结缔组织疾病相关性间质性肺疾病(CTD-ILD)等等。虽然IPF的药物医治已取得新的突破，但今后的路还很漫长，需要大家共同继续努力，争取在不远的将来攻克这1顽疾。
来源于中华结核和呼吸杂志
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