述评肝细胞癌合并门静脉高压症治疗的争议
文章刊于
中华肝脏外科手术学电子杂志，，8（2）：87-90.
作者：何伟李斌奎元云飞
作者单位：医院肝胆胰科
作者简介
元云飞，主任医师、教授、博士研究生导师。医院肝胆科副主任，华南肿瘤学国家重点实验室PI。兼任中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员，中国抗癌协会肝癌专业委员会委员，中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会委员，广东省医学会肝癌分会副主任委员、外科学分会常务委员，广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会候任主任委员、肝癌专业委员常务委员。担任《中华肝脏外科手术学电子杂志》《岭南现代临床外科》《中华普通外科学文献（电子版）》及CancerComunications等杂志编委。年至年获得6项国家自然科学基金。作为（共同）第一或（共同）通讯作者，近年来在国际一流杂志发表多篇论文。
肝细胞癌（肝癌）的根治性治疗手段包括肝移植术、肝切除术和经皮肝肿瘤局部消融治疗，其中手术切除仍是最常见、最有效的治疗方法。中国80%～90%的肝癌患者合并肝硬化，而肝硬化是导致门静脉高压症的主要原因，临床中肝癌合并门静脉高压症并不少见。目前国内外肝癌治疗指南对于肝癌合并门静脉高压症是否适宜行手术切除的问题，尚存在较大争议。本文通过分析比较国内外相关临床研究结果，探讨肝癌合并门静脉高压症是否适宜行手术切除。
一、争议
年Bruix等[1]在一项小样本（29例）研究中，利用肝静脉压力梯度（hepaticvenouspressuregradient，HVPG）≥10mmHg（1mmHg=0.kPa）作为诊断门静脉高压症的标准，发现合并门静脉高压症可增加肝癌患者肝切除术后肝功能失代偿风险，认为肝癌合并门静脉高压症不适合手术治疗。年Llovet等[2]研究发现，合并门静脉高压症是影响肝癌患者手术切除术后总体生存的独立不良因素。基于以上研究的结果，年欧洲肝脏研究协会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）制定的肝癌治疗指南首次提出，合并门静脉高压症是肝癌手术切除治疗的禁忌证，并建议患者接受肝移植、局部消融等治疗。随后的美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）肝癌临床实践指南和美国肝病研究学会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）采用的BCLC指南均认同合并门静脉高压症的肝癌患者不适合接受手术治疗。
近年来针对肝癌合并门静脉高压症的手术治疗报道逐渐增多。多项研究提出新的证据表明肝切除治疗肝癌合并肝硬化门静脉高压症不仅安全，患者也能获得较好的长期生存。Ishizawa等[3]报道肝功能Child-Pugh分级A级的肝癌合并门静脉高压症患者术后5年生存率可达56%。Cucchetti等[4]利用倾向性匹配分析比较89例门静脉高压症和例非门静脉高压症肝癌患者，发现两组手术并发症和总体生存率差异无统计学意义，5年生存率分别为56.3%和61.4%。虽然年Berzigotti等[5]的Meta分析发现合并门静脉高压症可增加肝癌切除术后3、5年死亡率和术后肝功能失代偿率。多位国内外学者针对该研究中存在的问题提出质疑，包括文献纳入标准、门静脉高压症的诊断标准、门静脉高压症组与非门静脉高压症组肝功能基线的差异对预后的影响等[6-8]。因此，合并门静脉高压症是否应被列为肝癌患者行手术切除治疗的禁忌证一直存在争议。
临床医师需要考虑的不仅仅是合并门静脉高压症可能增加的手术风险，还需要权衡根治性手术切除治疗与其他治疗相比，为患者带来的生存获益。如果严格按照目前BCLC指南的建议，排除手术切除治疗的选择，合并门静脉高压症的早期肝癌患者最佳的治疗手段为肝移植，能同时治疗肝癌和肝硬化引起的门静脉高压症，然而，肝供体数量有限，无法满足我国大部分肝癌患者的需求。考虑到治疗的安全性，BCLC指南推荐早期患者行局部消融治疗。年Qiu等[9]比较了例行手术切除治疗和行消融治疗的肝癌合并门静脉高压症患者，发现两组术后并发症发生率和严重程度相似，但手术组无复发生存和总体生存均优于消融治疗组。如按照国外指南建议，非早期的肝癌患者只能接受姑息性的介入治疗或靶向药物治疗，将显著降低患者的预后。因此，无论是从治疗方法的可获得性、安全性，还是从患者的预后方面考虑，现有国外临床实践指南关于肝癌合并门静脉高压症患者的非手术切除治疗建议均不适用于我国国情。
我国肝癌治疗的临床实践中，大部分外科医师并不认同门静脉高压症为手术切除禁忌证。多项国内研究报道的结果均发现合并门静脉高压症并不影响患者的预后。年杨平华等[10]报道96例肝癌合并门静脉高压症患者和例非门静脉高压症患者术后3、5、10年生存率差异无统计学意义。年Zhong等[11]利用倾向性评分匹配例门静脉高压症和例非门静脉高压症患者基线资料后，发现两组术后并发症发生率和总体生存率差异无统计学意义。年He等[12]匹配例门静脉高压症和例非门静脉高压症肝癌患者基线资料后，同样发现合并门静脉高压症对并发症、无瘤生存和总体生存均无影响。基于临床实践的经验和国内外的研究结果，手术切除治疗并非肝癌合并门静脉高压症患者的手术禁忌证，我国版《原发性肝癌诊疗规范》也未指出合并门静脉高压症的患者不适于手术切除治疗。
我国的肝癌合并门静脉高压症患者与欧美等国家患者的差异体现在导致肝硬化的病因背景不同。在欧洲，60%～70%的肝癌归因于HCV感染，而在非洲和东亚地区，约60%的肝癌归因于HBV感染[13-14]。因此，必须考虑不同地区肝炎病毒流行的差异，并评估其对手术预后可能带来的影响。研究发现酒精性肝硬化和丙型病毒性肝炎（丙肝）病因下的肝硬化合并肝癌患者的术后死亡率明显高于乙型病毒性肝炎（乙肝）病毒背景的患者，同时乙肝病毒背景肝癌患者的术后总体生存率高于丙型肝炎病毒背景的肝癌患者[15]。由于我国肝癌的临床诊治在病因和医疗体制方面与欧美国家存在明显的差异，扩大合并门静脉高压症的肝癌患者行肝切除的适应证范围，可使更多的肝癌患者因手术治疗受益，更为符合我国肝癌临床诊治现状。
二、门静脉高压症的诊断标准
目前较为准确诊断门静脉高压症的方法是测量HVPG，通过肝静脉插管，测量并计算肝静脉楔压与肝静脉游离压的差值，可反映门静脉与下腔静脉的压力差。HVPG诊断门静脉高压症的优点在于测量结果与门静脉高压症的严重程度和患者预后具有较好的相关性[16-17]。正常人HVPG为1～5mmHg；HVPG≥6mmHg时，即存在门静脉高压症；HVPG≥10mmHg时，患者通常出现静脉曲张等临床症状；HVPG≥12mmHg，患者容易出现静脉曲张出血和腹腔积液；HVPG≥16mmHg时，患者可出现肝功能失代偿和死亡。虽然测量HVPG的并发症（静脉出血，心律失常和碘造影剂过敏等）发生率低，但由于其为有创性检查并有一定的技术要求，我国的临床实践中诊断门静脉高压症较少直接测量HVPG，而主要依据患者的临床表现作为替代指标间接诊断门静脉高压症。
长期的门静脉高压症会引起门体侧枝循环开放（脐静脉、脾肾侧枝循环、胃左静脉和胃短静脉）、食管胃底静脉曲张、脾功能亢进的充血性脾肿大、血小板减少、腹腔积液、自发性细菌性腹膜炎等。目前国内外诊断门静脉高压症的临床替代标准主要参考以下指标：（1）脾大（长轴）10～13cm，厚径4.5cm。（2）连续3次以上Plt（×/L）或WBC（4×/L）减少。（3）影像学或胃镜下食管胃底静脉曲张。（4）超声下门静脉宽度（13或14mm）或脾静脉宽度（10mm）增加。符合两项及以上者即可诊断门静脉高压症。虽然国内外不同研究中主要参考以上诊断标准，但对于其中各项的具体细节略有差异，如诊断脾大的最低长径参考长度、门静脉宽度、影像学诊断食管胃底静脉等[4,11-12,18]。考虑到不同地区患者人群的体格差异，目前尚无统一间接诊断门静脉高压症的临床标准。
近年来，有研究报道利用超声和瞬时弹性成像技术无创诊断门静脉高压症[19,20-22]。与HVPG测量相比其诊断的敏感性和特异性仍需提高，与间接诊断的临床标准相比，其在我国的临床实际应用也不普遍。
三、肝癌合并门静脉高压症患者的围手术期处理
由于患者在肝储备功能、凝血功能和血流状态等方面存在特殊性，肝胆外科医师应重视完善围手术期的处理。
术前评估储备肝功能情况和止血凝血功能、合理规划手术切除范围，最大限度地保证术后足够的残肝体积和功能。常用的方法包括：（1）血常规和凝血功能检测。评估患者术前Hb水平、Plt和凝血功能，根据结果进行术前备血，输注Plt、维生素K等药物改善凝血功能，将凝血指标调整至正常范围。（2）血清生化检测。ALB和胆红素水平是常用的肝功能评估指标，对于术前肝功能较差的患者，可以先行补充白蛋白、退黄和护肝等治疗，重新评估肝功能后再考虑手术切除治疗。有研究报道TB-ALB评分能客观预测肝癌切除术后患者的预后[23]。（3）肝功能Child-Pugh分级。该分级是目前常用的肝功能评估方法，但缺点是分级指标中的腹腔积液和肝性脑病的程度评价较主观，影响分级的准确性。（4）吲哚氰绿15min滞留率（ICGR15）试验。该方法能准确地量化评估患者肝储备功能，一般认为ICGR.10者可耐受较大范围的肝切除。ICGR.20者仅能行小范围的局部肝切除。对于合并胆道梗阻的患者，肝脏排泄吲哚氰绿的功能受限，导致ICGR15明显升高，无法准确反映肝储备功能，可参考其他检查进行判断。此外，有研究发现ICGR15在门静脉高压症的预测和诊断中有潜在价值[24]。（5）CT、MRI和三维重建等影像学检查。术前在计算机辅助下基于2D影像进行三维重建，有利于明确肿瘤与重要血管的位置关系，规避粗大血管支，减少术中出血。合理规划切除范围，对于肝储备功能差者，不必强求解剖性切除，应精确评估预留肝脏的功能体积，提高肝切除术的安全性。
在术中，肝胆外科医师应具备精准肝脏外科理念和操作技术，尤其重视肝癌合并门静脉高压症患者肝切除术中出血的控制[25]。常规使用术中超声，可以更为合理规划手术切线，预判重要血管位置，避免损伤粗大血管支。合理使用Pringle法和选择性入肝血流阻断等阻断技术，配合降低患者中心静脉压至5cmH2O（1cmH2O=0.kPa）以下，可以明显控制和减少出血[26]。对于术中出血过多导致凝血功能不佳患者，应及时补充新鲜冰冻血浆和凝血因子。重视肝脏断面彻底止血，不可完全依赖电凝止血，较粗的血管应缝扎。
术后应重视门静脉高压症患者肝功能的动态监测，大部分患者术后容易出现低白蛋白血症、胆红素升高和腹腔积液，应重视液体出入量管理，常规补充白蛋白，合理使用利尿剂，减轻容量负荷，合理使用护肝药物。定时监测患者术后止血凝血功能，及时补充纤维蛋白原、新鲜冷冻血浆、输血等。此外，门静脉高压症患者有自发性腹膜炎的风险，再加上手术和出血等对机体免疫功能的影响，需要更积极地重视术后感染的预防、监测和治疗。对明确发生感染患者，应及时根据院内感染流行情况行经验性抗感染治疗，同时留取标本送检以明确病原菌，及时调整抗生素种类。
目前肝癌合并肝硬化门静脉高压症的治疗研究多为小样本或回顾性的研究，国内外尚缺乏大样本随机对照研究和系统的长期随访资料。有必要通过设计并开展前瞻性临床随机对照研究，探讨肝移植、手术切除、消融和介入等治疗方案治疗肝癌合并门静脉高压症患者的安全性和疗效，采用循证医学证据制定适合我国国情的肝癌治疗规范。
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