利奥西呱治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压的研
慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH）通常被认为是单次或多次肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）事件的远期并发症。一项荟萃分析表明，在急诊PE患者、PE幸存患者和没有严重合并症的PE幸存者中，CTEPH的发生率分别为0.56%、3.2%和2.8%[1]。如果不进行治疗，CTEPH的预后很差。对于平均肺动脉压力（meanpulmonaryarterypressure，mPAP）≥50mmHg的患者而言，其5年生存率只有10%[2]。肺动脉内膜剥脱术（pulmonaryendarterectomy，PEA）仍是目前唯一有希望治愈CTEPH的手段。但有多达40%的患者，会因为各种原因（如远端病变、严重合并症和外科团队的技术）而无法接受PEA手术，且约有17%~31%的患者会有术后残余肺动脉高压[3,4]。近年来兴起的改良肺动脉球囊扩张成型术（balloonpulmonaryangioplasty，BPA）被证实可以有效改善患者的血流动力学、心功能和运动耐量[5,6]，有望成为下一个能够治愈CTEPH的手段。但国内仅有少数中心可以开展BPA，且其经验还需进一步总结、推广。因此，药物目前仍是CTEPH治疗的重要环节。鉴于CTEPH和特发性肺动脉高压（idiopathicpulmonaryhypertension，IPAH）在组织学改变和临床表现上有诸多相似性，针对IPAH的靶向药物也常被用于治疗CTEPH。利奥西呱是目前唯一被批准应用于治疗CTEPH的靶向药物，本文将简述其在CTEPH中应用的研究进展。
一、利奥西呱的药理机制
利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（solubleguanylatecyclase，sGC)激动剂。一方面，它可以不依赖于一氧化氮而直接激活sGC；另一方面它还可以提高sGC对于一氧化氮的敏感性[7]。这两种作用可以升高细胞内环磷酸鸟苷的水平，进而扩张血管、抑制血管重构、炎症和血小板激活[8]。
二、利奥西呱的临床试验
CHEST-1是第一个关于利奥西呱在CTEPH中应用的随机对照研究（randomizedcontrolledtrial，RCT）[9]。该项研究一共纳入了名受试者，其中人被分配到利奥西呱组，88人被分配到安慰剂组，最大剂量为7.5mg/日。在治疗的第16周时，利奥西呱组的6分钟步行距离（6-minwalkingdistance，6MWD）（主要终点）提高了39m，而安慰剂组的6MWD则下降了6m。利奥西呱组的次要终点也有显著改善，如肺血管阻力（pulmonaryvascularresistance，PVR），mPAP，心输出量（cardiacoutput，CO)，N末端B型利钠肽原（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP），和世界卫生组织功能分级（WHOfunctionalclass，WHOFC）。两组间临床恶化事件的发生率没有显著差异。绝大多数不良事件都是轻、中度的，如头痛、眩晕和咳嗽。
既往的研究发现了一些能提示动脉型肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）患者预后的因素及其相应的阈值[10-13]。基于CHEST-1的研究结果，D’Armini等人[14]选择了一部分PAH的预后指标，并比较了CHEST-1研究中，在基线和在第十六周时，达到相应预后指标阈值的患者比率（预后指标包括6MWD≥m,心指数≥2.5L/min/m2,PVRdyn·s·cm?5,混合静脉血氧饱和度≥65%,WHOFCI/II,NT-proBNPpg/mL,和右房压8mmHg）。在接受了16周的治疗后，上述预后指标的达标率在利奥西呱组均有改善；而在安慰剂组，除了WHOFC和右房压，其余指标的达标率保持不变，甚至有所下降。作者还发现，就上述预后指标全部达标的患者比率而言，利奥西呱组比安慰剂组大。需要指出的是，纳入本研究的预后指标都是针对PAH的，在CTEPH中的预后预测价值，还需要进一步的研究去论证。
作为CHEST-1的后续，CHEST-2主要探究了长期服用利奥西呱的安全性和耐受性[15]。CHEST-1研究中的名利奥西呱组和82名安慰剂组患者加入了这项开放标签研究。本研究的中位治疗持续时间是75周。在第12个月时，仍有90%的患者坚持按7.5mg/日的剂量服用利奥西呱，表明了绝大多数患者可以耐受长期服用利奥西呱。只有3%的患者因为不良事件而终止服用利奥西呱。5%的患者出现了严重不良事件，其中最常见的是晕厥（2%）和低血压（1%），但这些严重不良事件均得到了有效处理。鉴于3%的患者出现了咯血，研究者建议临床医师应常规评估服用利奥西呱患者的咯血风险。此外，在CHEST-1研究中就已经服用了利奥西呱的患者，其6MWD和WHOFC的改善优于在CHEST-2才服用利奥西呱的安慰剂组。这表明，尽早服用利奥西呱可以更好地改善患者的功能状态。
基于CHEST-2研究，Simonneau等人[16]的研究成果部分回答了上述D’Armini等人[14]的研究所遗留的疑问。他们发现，利奥西呱治疗后6MWD增长≥43m，或基线时6MWD≥m，或随访时6MWD≥m的患者，其生存率更高。NT-proBNP浓度与生存率也有着类似的关系(基线时NT-proBNPpg/mL;随访时NT-proBNPpg/mL)。因此，这些预后指标的阈值或许可以成为应用利奥西呱治疗CTEPH患者的目标。
基于CHEST-1和CHEST-2的研究成果，Benza等人[17]做了更深入的研究。REVEAL风险评分（REVEALriskscore，RRS）在PAH中的预后评估价值已经被证实[18]。Benza等人从12个RRS指标中选择了9个来建立CTEPH的风险预测模型。这里需要强调的是，保留7个以上的RRS指标，就能维持RRS的风险评估能力[19,20]。和基线相比，在CHEST-1的第16周和CHEST-2的第12周，RRS均有所下降。此外，处于低风险组(RRS≤7)的患者比率有所增加。RRS在基线时或在CHEST-1的第16周时，每降低1分，CHEST-2中死亡的相对风险就下降30%。相比于基线，RRS在CHEST-1第16周时每降低1分，CHEST-2中死亡的相对风险就下降32%。类似的关系也存在于风险分层和远期结局之间。因此，对于接受利奥西呱治疗的CTEPH患者，RRS可能是一个有效的评估远期结局的工具。
一项与CHEST-2有着类似目的的II期临床试验[21]，纳入了41例CTEPH患者和27例PAH患者。相较于CHEST-周的中位治疗时间，该试验的中位治疗时间为77个月。在最后一次收集数据时，仍有56%的CTEPH和48%的PAH患者坚持按治疗计划服药。药物安全性方面，其结论和CHEST研究类似。在研究初始阶段（3个月）出现的6MWD和WHOFC改善，最多维持了48个月。
IIIb期的CTEPHEAS研究也与CHEST-2有着相似的目的[22]。CTEPHEAS一共纳入了名CTEPH患者，其中84名患者曾接受过靶向药物治疗。药物安全性方面，其结论和CHEST研究类似。值得注意的是，该项研究表明在接受过和没有接受过靶向药物治疗的患者之间，利奥西呱的安全性、耐受性和功能状态的改善（6MWD和WHOFC）没有显著差异。另外，在换药的洗脱期（中位时间4天），没有观察到明显的安全事件。
CAPTURE是一个多中心回顾性研究，旨在探究临床实践中医师是如何将患者从效果不佳的PAH靶向药物转至利奥西呱[23]。该项研究纳入了82名CTEPH患者和40PAH患者。其中52%的CTEPH患者曾接受过磷酸二酯酶5抑制剂，且71%调整至利奥西呱单药治疗，这一点和CTEPHEAS类似。药物洗脱的中位时间是0天，有2名CTEPH患者在药物洗脱期时出现了不良事件。该项研究只报告了在利奥西呱剂量滴定期的整体不良事件发生率，没有CTEPH组的亚组分析。在剂量滴定期，约41%的患者出现了轻、中度的不良事件。2%的患者出现了严重不良事件。CAPTURE研究中，最终达到7.5mg/日的患者比例，和CHEST-1研究类似。该项研究表明，在绝大多数情况下，将患者从疗效欠佳的其他靶向药物治疗换至利奥西呱是可行的。
在CHEST-1、CHEST-2和CTEPHEAS研究中，研究者都尝试将患者滴定到最大量（7.5mg/日）。但是，某些患者可能存在增加利奥西呱药效的情况，如右心衰竭和肾功能衰竭。对于这些患者而言，即使采用偏低的剂量，也可能取得和最大量一样的结果[24-27]。
右心衰竭是CTEPH患者死亡的主要原因。Marra等人[28]利用超声心动图，评估了利奥西呱对于右心结构和功能的影响。该项研究纳入了21名PAH患者和18名CTEPH患者。在12个月的利奥西呱治疗后，平均右心室面积、右心房面积和右心室游离壁厚度均有所下降。三尖瓣环收缩期位移有所上升。还有一项前瞻性的研究探寻了利奥西呱对于右心室重构、代谢和血流灌注的影响，其一共纳入了6名患者。研究者利用磁共振延迟钆强化来评估右心室纤维化，利用PET来评估心肌代谢（18F-fluorodeoxyglucose）和灌注（13N-ammonia）。在6个月的利奥西呱治疗后，右心室搏出量指数和右心室射血分数分别增长13.5mL/m2(P=0.03)and4.9%(P=0.09)。有5名患者出现了右心纤维化程度的降低（P=0.09）。3名患者出现了室间隔纤维化程度的降低（P=0.68）。研究者没有观察到利奥西呱对于右心代谢和灌注的影响。鉴于该研究的样本量太小，还需要进一步的研究来确定利奥西呱是否能降低右心纤维化，改善右心代谢和灌注。
此外，还有研究表明，利奥西呱可以改善镰状红细胞相关性CTEPH患者的WHOFC，6MWD，NT-proBNP水平和右心室收缩压[30]。
三、总结
目前的研究表明利奥西呱用于治疗CTEPH是安全、有效的，且在大部分情况下，患者从之前不理想的靶向药物治疗更换至利奥西呱是安全可行的。一些用于指导PAH治疗的预后指标或许也可以用于指导利奥西呱治疗CTEPH。利奥西呱对于右心结构和功能的影响，尚需进一步的研究来确认。目前还有RCT研究表明马昔腾坦和皮下注射曲前列环素可以改善CTEPH患者运动耐量。利奥西瓜与这两种药物联合应用会产生怎样的疗效，令人期待。
参考文献：
1.Ende-VerhaarYM,CannegieterSC,VonkNoordegraafA,DelcroixM,PruszczykP,MairuhuAT,HuismanMV,KlokFA()Incidenceofchronicthromboembolicpulmonaryhypertensionafteracutepulmonaryembolism:acontemporaryviewofthepublishedliterature.EurRespirJ49:49.
2.FedulloP,KerrKM,KimNH,AugerWR()Chronicthromboembolicpulmonaryhypertension.AmJRespirCritCareMed:–.
3.GalieN,HumbertM,VachieryJL,GibbsS,LangI,TorbickiA,SimonneauG,PeacockA,VonkNoordegraafA,BeghettiM,GhofraniA,GomezSanchezMA,HansmannG,KlepetkoW,LancellottiP,MatucciM,McDonaghT,PierardLA,TrindadePT,ZompatoriM,HoeperM()ESC/ERSguidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension:thejointtaskforceforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertensionoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanRespiratorySociety(ERS):endorsedby:AssociationforEuropeanPaediatricandCongenitalCardiology(AEPC),InternationalSocietyforHeartandLungTransplantation(ISHLT).EurHeartJ37:67–.
4.SimonneauG,D’ArminiAM,GhofraniHA,GrimmingerF,HoeperMM,JansaP,KimNH,WangC,WilkinsMR,FritschA,DavieN,ColoradoP,MayerE()Riociguatforthetreatmentofchronicthromboembolicpulmonaryhypertension:along-termextensionstudy(CHEST-2).EurRespirJ45:–.
5.PesaventoR,PrandoniP()Preventionandtreatmentofthechronicthromboembolicpulmonaryhypertension.ThrombRes:–.
6.TanabeN,KawakamiT,SatohT,MatsubaraH,NakanishiN,OginoH,TamuraY,TsujinoI,OgawaA,SakaoS,NishizakiM,IshidaK,IchimuraY,YoshidaM,TatsumiK()Balloonpulmonaryangioplastyforchronicthromboembolicpulmonaryhypertension:asystematicreview.RespirInvestig56:–.
7.GrimmingerF,WeimannG,FreyR,VoswinckelR,ThammM,BolkowD,WeissmannN,MuckW,UngerS,WensingG,SchermulyRT,GhofraniHA()Firstacutehaemodynamicstudyofsolubleguanylatecyclasestimulatorriociguatinpulmonaryhypertension.EurRespirJ33:–.
8.StaschJP,PacherP,EvgenovOV()Solubleguanylatecyclaseasanemergingtherapeutictargetincardiopulmonarydisease.Circulation:–.
9.GhofraniHA,D’ArminiAM,GrimmingerF,HoeperMM,JansaP,KimNH,MayerE,SimonneauG,WilkinsMR,FritschA,NeuserD,WeimannG,WangC()Riociguatforthetreatmentofchronicthromboembolicpulmonaryhypertension.NEnglJMed:–.
10.McLaughlinVV,GaineSP,HowardLS,LeuchteHH,MathierMA,MehtaS,PalazziniM,ParkMH,TapsonVF,SitbonO()Treatmentgoalsofpulmonaryhypertension.JAmCollCardiol
62:D73–D81.
11.NickelN,GolponH,GreerM,KnudsenL,OlssonK,WesterkampV,WelteT,HoeperMM()Theprognosticimpactoffollow-upassessmentsinpatientswithidiopathicpulmonaryarterialhypertension.EurRespirJ39:–.
12.GablerNB,FrenchB,StromBL,PalevskyHI,TaichmanDB,KawutSM,HalpernSD()Validationof6-minutewalkdistanceasasurrogateendpointinpulmonaryarterialhypertension
trials.Circulation:–.
13.JamiesonSW,KapelanskiDP,SakakibaraN,ManeckeGR,ThistlethwaitePA,KerrKM,ChannickRN,FedulloPF,AugerWR()Pulmonaryendarterectomy:experienceandlessonslearnedin1,cases.AnnThoracSurg76:–discussion-
14.D’ArminiAM,GhofraniHA,KimNH,MayerE,MorsoliniM,Pulido-ZamudioT,SimonneauG,WilkinsMR,CurramJ,DavieN,HoeperMM()UseofresponderthresholdcriteriatoevaluatetheresponsetotreatmentinthephaseIIICHEST-1study.JHeartLungTransplant34:–.
15.SimonneauG,D’ArminiAM,GhofraniHA,GrimmingerF,HoeperMM,JansaP,KimNH,WangC,WilkinsMR,FritschA,DavieN,ColoradoP,MayerE()Riociguatforthetreatmentofchronicthromboembolicpulmonaryhypertension:along-termextensionstudy(CHEST-2).EurRespirJ45:–.
16.SimonneauG,D’ArminiAM,GhofraniHA,GrimmingerF,JansaP,KimNH,MayerE,PulidoT,WangC,ColoradoP,FritschA,MeierC,NikkhoS,HoeperMM()Predictorsoflong-termout
