门静脉系统血栓的抗凝药物选择
张裕,刘福全
首都医科大医院
门静脉系统血栓（PVT）的管理目标是确定和治疗潜在诱发病因，防止门静脉血栓扩展，并实现门静脉再通。治疗方法有抗凝药物应用、介入和外科手术等主要治疗方式，其中最常用的是抗凝治疗。
1抗凝治疗的有效性和安全性
抗凝治疗的有效性由于引起PVT病史及病因的多样性，并非所有患者均需抗凝治疗。
目前尚缺乏关于抗凝和非抗凝治疗PVT的大规模临床随机对照试验，因此，抗凝治疗的策略通常是个体化的。
在未接受抗凝治疗的患者中，PVT自发消退是少见的，系统回顾肝硬化或癌症患者中关于门静血栓抗凝治疗的研究后发现，仅有约16.7%的患者发生了自发血栓溶解，能促进自发性血栓溶解的相关因素包括自限性疾病以及不伴有肝实质疾病等。
门静脉早期再通有利于减少食管静脉曲张出血，改善患者预后。
抗凝治疗的安全性在肝硬化伴PVT患者中，食管胃底曲张静脉破裂出血的风险会升高，尽早给予PVT有效治疗，出血的风险可能会下降。
肝硬化患者凝血状态比较特殊，同时存在出血倾向与血栓形成风险，血小板水平下降以及许多凝血因子的产生减少如纤维蛋白原Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，出血的风险增加，与之矛盾的是，某些因子水平升高，如抗凝血酶、蛋白S、蛋白C、肝素辅因子Ⅱ和凝血因子Ⅷ等，血液高凝状态形成。
血栓的形成不如出血症状容易发现，PVT问题容易被忽略。对于这类患者，低分子肝素治疗似乎是安全和有效的，血栓再通率超过35%，可延缓肝功能失代偿，提高生存率。但是，在12个月治疗后，血栓复发的频率却很高。
目前推荐急性PVT形成不伴肝硬化的患者实行抗凝治疗，由于担心出血的风险要高于血栓进展的风险，PVT伴有肝硬化的患者不推荐抗凝治疗。只有当抗凝治疗并发症出血的风险降至最低的情况下，如治疗食管静脉曲张时，才应考虑对PVT进行抗凝治疗。
2抗凝药物的分类
传统抗凝药物肝素
肝素是常见抗凝药物，可与鱼精蛋白、组蛋白等结合形成无活性复合物，还可结合赖氨酸残基，使纤维蛋白原不能变成纤维蛋白。
肝素主要贮存场所是血管壁，附着于血管壁后抑制血小板黏附。另外肝素能促进内皮细胞对组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的释放，增强纤溶活性。
肝素通过改变血黏度促进血液流动以预防血栓。
普通肝素静脉注射可即刻发挥抗凝作用，口服在消化道不能被吸收。最常见的副反应为出血，尤以在大剂量应用中常见，当出现出血时应减量或停用药物。
应用肝素应严格选择适应证、监测各项出凝血指标如活化部分凝血活酶时间，硫酸鱼精蛋白注射可解救因肝素引起的出血。
低分子量肝素(LMWH)
LMWH皮下注射完全吸收，生物利用度达90%，半衰期长达3~5h，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。其主要不良反应有出血，注射部位瘀点、瘀斑，血小板减少等，鱼精蛋白可部分中和LMWH。
LMWH不会增加肝硬化患者术后出血的风险，也不会影响预防性曲张静脉内静下套扎。
晚期肝硬化患者和治疗起始时间的延迟，会减弱LMWH治疗肝硬化门静脉高压的疗效。
虽然LMWH治疗肝硬化PVT有效，但是不能忽略其引发出血的风险，曲张静脉出血病史和低血清白蛋白是出血的危险因素，因此应仔细评估是否抗凝，尤其是晚期肝硬化患者和有静脉曲张出血史的患者。
维生素K拮抗剂
华法林（Warfarin）是一种临床常用维生素K拮抗剂，药物口服全部吸收，阻碍依赖维生素K凝血因子对维生素K的利用，抑制凝血酶原和因子X等相关因子合成，与LMWH是传统抗凝方案的重要组成部分。
但是华法林的治疗窗口狭窄，存在药物相互作用的风险，需要频繁的调整剂量。如果要迅速发挥作用长期保持低凝状态，一般先用肝素3~5d，同时用口服抗凝剂，肝素停用时，恰好口服抗凝剂达到抗凝作用，此时完全改用口服抗凝药物维持疗效。华法林用于肝硬化患者抗凝通常由2.5mg/d开始，目标凝血酶原时间国际标准化比值（INR）为2~3，根据INR监测结果调整剂量。
近些年来认为首次不一定要大剂量，开始几天用量可稍大，3~5d后改为维持量。口服华法林后需要严格监测凝血指标。一般要求1~2周内，每日监测1次,并以此为标准调整剂量。指标稳定后可1~2周检查1次，同时检查尿潜血。
新型口服抗凝药物（DOACs）新的DOACs不需要每天皮下注射，也不需要常规的进行凝血监测，使其使用有吸引力，可以增加患者的依从性，许多研究证明其可用于治疗门静脉血栓。尽管与目前常用的抗凝治疗方法相比，其优点突出，但是目前关于其用于治疗PVT的大规模随机临床对照试验缺乏，在PVT患者的应用尚存争议。
利伐沙班是首个口服的直接Xa抑制剂，可高选择性与Xa因子的活性位点可逆性结合，抑制结合和游离的Xa因子以及凝血酶原活性。利伐沙班主要在胃肠道吸收，起效迅速，给药后2.5~4h达到血药浓度高峰，生物利用度较高,不需要常规检测凝血指标。
利伐沙班可以剂量依赖方式延长凝血酶原时间和凝血活酶时间。现在需要相关研究来更好地了解这些药物在肝硬化中的安全性和有效性。
3各类型PVT抗凝治疗
急性非肝硬化PVT的抗凝治疗有许多观察性研究证据表明，在急性PVT患者中应用抗凝剂治疗是合理的。
美国肝病学会指南和美国胸科临床实践指南均建议急性PVT应该用抗凝剂治疗（1B级）。可选用的抗凝剂有肝素、LMWH和维生素K拮抗剂，目前的指南建议LMWH，其次是维生素K拮抗剂治疗急性PVT。
目前为止，新型DOACs治疗急性PVT的报道较少。
LMWH通常是治疗药物的首选，基于对其他血栓形成治疗的有效性和安全性，剂量-反应效应可预测性和易用性，并且在大多数情况下均被转变为维生素K拮抗剂。根据静脉血栓栓塞症的相关数据推断，INR最佳控制目标为2~3。
研究证据表明，急性PVT患者早期行抗凝治疗有利于患者血栓再通。
抗凝治疗若未在诊断后第1周或第2周进行抗凝治疗，血栓再通率可能从69%下降到25%。为了实现PVT的最佳再通，抗凝治疗应在症状发作30d内开始进行。
对于术后立即出现或是与出血有关（例如急性出血坏死性胰腺炎）的急性PVT，抗凝治疗仍可使50%的门静脉完全再通，40%部分通畅。然而，这类患者即使抗凝治疗早期开始，仍有高达10%病例不能部分再通。肠系膜静脉血栓引起的肠缺血，对患者进行任何手术干预之前，应该早期行抗凝治疗以改善肠缺血患者的存活率。
慢性非肝硬化PVT的抗凝治疗在慢性PVT患者中，肝硬化患者或是非肝硬化患者，是否应该抗凝治疗仍然是一个充满争议的问题。主要是由于这些患者常伴有肝硬化或癌症、相关的食管静脉曲张和凝血功能差，往往出血风险较高，此外确定PVT存在时间往往是比较困难或者是不可能的。
据估计，只有约30%的慢性PVT患者接受抗凝治疗。
尽管存在这些顾虑，一些观察性研究发现，在慢性PVT患者中抗凝治疗能够减少血栓再发并不显著增加出血的风险。
美国肝病学会指南建议在适当的治疗食管静脉曲张并且没有明显禁忌证，没有肝硬化和永久性血栓形成危险因素前提下，慢性PVT患者可以考虑行长期的抗凝治疗。但支持该建议证据的质量等级较差。
总体而言，对慢性PVT的抗凝治疗潜在益处和危害应基于对出血和血栓形成风险的个体评估及其临床后果。
肝硬化PVT的抗凝治疗近年相关研究发现，肝硬化患者体内凝血-抗凝血机制失衡，高凝血因子Ⅷ因子增多、抗凝因子蛋白C降低导致易形成静脉血栓的倾向，静脉血栓不只易发生于门静脉系统，还可发生于肺静脉和下肢静脉。
既往认为抗凝是肝硬化治疗禁忌的理念，目前随着研究深入，不再认为肝硬化是抗凝治疗的禁忌。
脾切断流术后的PVT抗凝治疗国外研究报道，脾切除术后PVT发生率为0.5％～22％。脾切除术后是否应常规预防性应用抗凝药物及抗凝治疗开始的时机，目前尚未达成共识。
肝硬化患者的凝血功能往往异常，术后过早应用抗凝药物易增加消化道出血和创面出血的风险。但有研究认为，对肝硬化行脾切除断流术后的患者早期应用抗凝药物预防深静脉血栓并不增加出血风险。
此外，脾切除术后PVT对患者的威胁要比出血高，所以术后一旦确诊为PVT，应通过皮下或静脉注射肝素来防止PVT进展。目前越来越多的证据表明，术后血小板计数高与PVT形成并无直接关系。因此，以血小板计数变化作为抗凝治疗指标有待进一步探讨。
而门静脉及脾脏在术后的血流动力学变化是术后PVT的主要风险因素。脾切除术后PVT形成大多属于急性的，多为1级或仅为脾静脉残端的血栓。及早进行抗凝治疗急性PVT可有较高的再通率。但目前尚无指导进行临床规范化抗凝治疗的权威指南，许多问题仍待解决。
LMWH主要在肝内由肝素酶分解，经肾脏排出，半衰期仅1h，对全身凝血系统影响很小，因此采用LMWH治疗脾切除术后PVT是安全有效的。
4PVT抗凝药物的剂量与监测
目前多数关于抗凝治疗的研究使用抗凝方案为LMWH或(和)华法林，相关指南尚无对这2种药物如何使用的建议。
华法林的相关研究控制INR在2~3，依此调整华法林用药剂量。虽然INR一直用于检测使用维生素K拮抗剂患者的抗凝有效性和出血倾向，但肝硬化患者由于存在凝血机制障碍，其INR基础值较高，INR在肝硬化患者中将其用于评估抗凝治疗状态是有缺陷的（表1），应如何在这类患者中通过INR监测疗效，有待进一步研究证实。
与肝功能正常的患者不同，肝硬化患者的INR本身可能就高于正常值，而且不存在不依赖凝血活酶的凝血酶原时间，INR的指标不会对静脉血栓栓塞或其他静脉血栓事件起到保护作用(包括PVT)。而且相关研究证实，不同实验室INR，因为测量方法、测量仪器和测量试剂不同会有显著差异。
尽管类似的基于体质量的给药，抗Xa水平降低使用LMWH抗凝治疗的研究中，多数研究治疗方案为1次/d、皮下注射使用标准治疗剂量的LMWH(根据不同的LMWH种类和患者体质量采用标准治疗剂量)。考虑到抗凝治疗可能存在的风险，是否能够在达到同样效果的同时减少LMWH的剂量或者寻找出更为安全的用法值得进一步研究。
目前最常用的监测LMWH抗凝作用的指标为抗Xa活性检测，但是抗Xa因子活性虽然可较好反映LMWH的有效血药浓度，其预测抗栓作用和出血风险的效果并不好，且抗Xa活性监测价格昂贵，医院难以普及，肝硬化患者应用LMWH时的监测指标，有待进一步研究。
对肝硬化患者进行抗凝治疗的监测有一定困难，这是在肝硬化患者抗凝治疗中能安全使用这些药物的一个主要限制，因为INR和抗Xa水平均不适合于口服维生素K拮抗剂或LMWH的评价（表1）。因此，进一步探索适合PVT形成的抗凝指标，任重道远，需要更多相关研究。
5目前PVT抗凝治疗存在的问题
抗凝时间对于肝硬化伴食管胃底静脉曲张患者，首先治疗静脉曲张可能会错过PVT治疗的最佳时间。
对肝硬化患者给予定期复查彩超，不仅有利于及时发现肝癌的发生，更加有利于PVT形成的发现。
积极实行预防食管胃静脉曲张的一级二级策略，既有利于预防消化道出血，又有利于PVT的发现，并给予及时治疗。
用药剂量抗凝治疗时，肝素用量根据患者的体质量进行计算，但肝硬化患者常出现腹水及水肿，此时若仍按体质量计算用量，可增加出血事件的发生。
腹水及水肿患者LMWH的精确用量应如何计算还需进一步研究。
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引证本文：张裕，刘福全.门静脉系统血栓的抗凝药物选择[J].临床肝胆病杂志,,34(10):-.
本文编辑：林姣
