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2015年肝硬化静脉曲张出血防治指南下

本文作者为xiaoxiao

下面即将为大家献上是的肝硬化静脉曲张出血防治指南的终极篇，希望它能为大家的临床工作提供帮助。

关于液体复苏和最初治疗的建议

1.能够急诊治疗急性上消化道出血的医疗机构，应该能够行VBL、气囊压迫技术及治疗胃静脉曲张出血（5，D级）。

2.根据当地的医疗政策，对大出血患者可输注全血、血小板及凝血因子（5，D级）。

3.根据患者的实际情况权衡利弊后进行输血，要充分意识到过度输血与输血不足的危害一样，建议对于血流动力学稳定的患者将血红蛋白控制在70-80g/L左右（1b，B级）。

4.对于血流动力学稳定及无活动性出血的患者，不建议输血血小板（5，D级）。

5.对于有活动性出血且血小板计数小于50×/L的患者，建议输注血小板（5，D级）。

6.对于存在如下情况之一的患者可输注新鲜冰冻血浆：

（1）纤维蛋白原含量低于1g/L（5，D级）；

（2）凝血酶原时间（国际标准化比值）或活化部分凝血活酶时间大于正常值的1.5倍（5，D级）。

7.对于正在服用华法林的活动性出血患者可输注凝血酶原复合物（5，D级）。

8.对于正在服用华法林但是上消化道出血已经停止的患者，治疗原则与当地指南相同（5，D级）。

9.没用充分证据提示在急性曲张静脉出血时需要输注重组因子VIIa(1b，B级)。

关于行上消化道内镜检查时机的提议

1.对于血流动力学不稳定的消化道大出血患者，在进行液体复苏之后应立即行内镜检查（5，A级）。

2.其他上消化道出血患者在入院24小时内行内镜检查（2b，A级）。

3.每年接诊患者例以上的医疗机构，应每天均可行内镜检查。接诊例以下患者的医疗机构，随当地情况而安排内镜检查。

控制出血

1.建议对于所有疑诊或确诊静脉曲张出血的患者，均应用抗生素（1a，A级）。

2.建议患者一旦诊断为可疑静脉曲张出血，均应开始应用血管收缩药物如特利加压素或生长抑素，直至患者出血停止或应用时间长达5天。如果医疗机构无特利加压素或生长抑素，则可选择奥曲肽（1a，A级）。

3.内镜下静脉曲张套扎术为首选的内镜治疗方法（1a，A级）。

4.在应用上述方法止血后，如果当地医疗条件许可，对于Child’sB、活动性消化道出血的肝硬化患者或Child’sC、Child’s得分＜14的患者可考虑行早期TIPSS治疗（出血72小时内）（1b，B级）。

5.除非患者存在消化性溃疡，否则不建议应用质子泵抑制剂（1b，B级）。

不能控制活动性出血时

1.如果出血难以控制，应该插入Sengstaken–Blakemore管直至实施内镜治疗、TIPSS或手术（1b，B级）。

2.此时应该寻求专家帮助并转院至专科治疗中心。不能进行TIPSS治疗的医疗机构应该了解可24小时实施急诊TIPSS的医疗机构，并安排患者安全转院（2a，B级）。

需要进一步研究的领域

1.限制性输血在静脉曲张出血中的疗效

2.血制品在静脉曲张出血中的作用

3.早期TIPSS（＜72h）在急性静脉曲张出血中的应用价值

4.可移除食管支架在急性静脉曲张出血中的作用

5.止血粉剂在急性静脉曲张出血中的作用

6.质子泵抑制剂在静脉曲张出血中发挥的作用

质量指标

1.急性静脉曲张出血1天内或之后应用抗生素的比例。分子：急性静脉曲张出血患者在出血1天或之后应用抗生素的人数；分母：急性静脉曲张出血患者总数。

2.在急性静脉曲张出血后24小时内行内镜检查的比例。分子：急性静脉曲张出血24小时内行内镜检查的患者人数；分母：急性静脉曲张出血患者总数。

静脉曲张出血的二级预防

1.β受体阻滞剂

一项比较普萘洛尔或纳多洛尔及不积极治疗的区别的meta分析，发现前者可明显降低再出血率，但是不能明显降低死亡率。卡维地洛降低门静脉压力的作用更强大，关于它和普萘洛尔的比较在本指南的一级预防部分已经进行了描述。

2.硝酸酯类

ISMN联合NSBB比单用NSBB能够降低再出血率，但无生存受益。而且，前种方案停药后的不良反应更常见。ISMN的不良反应包括乏力和头痛。由于存在不良反应及缺乏相关的数据，ISMN不常用于临床实践中。最近的一项RCT研究表明，卡维地洛在预防静脉曲张出血及死亡方面与ISMN联合NSBB的疗效相似，但是前者的不良反应较少。

3.辛伐他汀

最近的一项多中心RCTs的摘要表明，与安慰剂、VBL和NSBB相比，辛伐他汀联合VBL、NSBB在预防静脉曲张出血时，有生存获益，但仅限于ChildA和B级患者，对再出血率的影响无差异。两组的严重不良反应相似。尚需要更多的证据以证实辛伐他汀对生存的影响，猜测它可能对肝功能、肝纤维化及门静脉压力有影响。

4.质子泵抑制剂

一项双盲、随机、安慰剂对照的临床试验表明：泮托拉唑可降低行VBL患者的溃疡体积。然而，两组患者溃疡的数目及其他与预后有关的指标相似。

内镜治疗

与硬化疗法相比，VBL更适合作为内镜下预防静脉曲张再出血的治疗方法，它可以使再出血率、死亡率降低，并发症亦较少。但为治疗曲张静脉的VBL治疗时间间隔尚存在争议。最近的一项RCT通过比较在VBL止血后每月或每2周再次行VBL的疗效，提示前者VBL术后的溃疡数目较少，两组的静脉曲张复发率、再出血率及死亡率相似。

两篇meta分析显示，目前尚无证据表明，硬化疗法联合VBL可改善临床相关的预后，如曲张静脉再出血率、死亡等，且联合疗法可导致狭窄发生率增加。

1.内镜治疗对比药物治疗

据报道，VBL比ISMN联合NSBB更有效，然而，一项随访8年的RCT显示，尽管VBL在降低曲张静脉再出血率方面更有优势，联合药物治疗组存活率更高。

其他研究发现，在预防静脉曲张再出血及降低死亡率方面，VBL相比联合药物治疗并无优势。最近的一项小规模多中心RCT报道，卡维地洛在预防静脉曲张出血方面与VBL疗效相当，且能改善生存。

数篇meta分析曾比较药物治疗及VBL在预防静脉曲张再出血的疗效。其中一篇meta分析显示，VBL单用及联合ISMN、NSBB在预防静脉曲张再出血方面无明显差异。然而，VBL组死亡率明显较高。三篇meta分析比较了药物治疗（单用NSBB或与ISMN联用）与内镜下治疗，发现二者在曲张静脉再出血及死亡率方面无差异。

2.内镜联合药物治疗对比内镜治疗或药物治疗

一篇meta分析评估硬化疗法或VBL联合NSBB的疗效，并得出结论：联合治疗比单独内镜治疗或单独NSBB更能降低再出血率，但是对死亡率的影响无明显差异。

Meta分析显示药物治疗联合VBL治疗与单独治疗相比，二者在再出血率方面无明显差异。另有meta分析提示，内镜治疗联合药物治疗与单独内镜治疗相比，可降低曲张静脉再出血率，但是二者死亡率相近。另外一项meta分析显示，内镜联合NSBB治疗与单独内镜治疗相比，可降低再出血率(OR=2.20)及整体死亡率(OR=1.43)。

另外一篇meta分析发现，联合治疗与单独VBL治疗比较时有生存获益（RR=0.52），与单独药物治疗比较时则无生存获。相关Meta分析的结果并不完全一致，但是VBL联合药物治疗在可能改善生存的同时，不良反应比单独VBL增加。故VBL联合药物治疗比单独药物治疗本身好像无明确优势。

经颈静脉肝内门体分流术

至今为止共发表了3篇比较TIPSS与内镜下治疗（硬化疗法或VBL）的meta分析，他们的结果相似，规模最大的meta分析结果表明TIPSS可降低静脉曲张再出血（OR=0.32），但是增加了肝性脑病的风险（OR=2.21），二者的生存无差异。尽管TIPSS有分流不充分及需要进行分流检测的缺点，但是仍认为它比内镜治疗性价比高。

一篇meta分析，比较了含或不含曲张静脉栓塞的TIPSS（包括覆膜支架及裸支架），发现在TIPSS过程中辅助栓塞可降低再出血率（OR=2.02），二者的分流不充分、肝性脑病发生率及死亡率相似。

总体来说，对于内镜及药物预防曲张静脉再出血失败的患者，推荐TIPSS应用聚四氟乙烯（PTFT）覆膜支架。关于首次静脉曲张出血后行早期TIPSS的证据，在该指南的控制急性静脉曲张出血部分已经进行了讨论。

手术

meta分析显示与不积极治疗或硬化疗法相比，非选择性分流降低了再出血率，但是是以增加肝性脑病的发生为代价，且无生存受益。非选择性分流和远端脾肾静脉分流术有相似的结局。

一项随访周期长的随机研究，比较在急性曲张静脉出血后行门腔分流手术或硬化疗法，发现前者长期出血控制率高（分别为%和20%），改善了生存率（5年生存率分别为71%和21%）。

一项多中心RCT，比较远端脾肾静脉分流术和TIPSS的疗效，结果显示两组治疗方法的再出血率、生存率相似，但是TIPSS组的分流不充分及再干预率较高。

Cochrane数据库的一项系统回顾性研究比较了门体分流（包括手术、远端脾肾静脉分流或单纯TIPSS）、内镜下治疗对曲张静脉再出血的影响，结果表明，所有的分流治疗方法均降低了再出血发生率(OR=0.24)，但是是以肝性脑病的发生率增加为代价(OR=2.09)，而且对生存无正面影响。其中TIPSS的分流不充分发生率高。

最近的一项非随机临床试验，比较了腹腔镜下脾切除术联合VBL与TIPSS对曲张静脉再出血的影响，提示前者在预防曲张静脉再出血方面疗效更好，且肝性脑病的发生率低。

对于发生曲张静脉出血的符合条件的患者可考虑行肝移植。尚无证据表明前期曾行分流手术对移植预后有重要影响。

推荐：肝硬化患者静脉曲张出血的二级预防

VBL能否与NSBB联合应用？

1.推荐NSBB（普萘洛尔或纳多洛尔）与VBL联合应用作为二级预防（1a，A级）。

2.综合考虑患者意愿及临床实际情况，建议单用NSBB或VBL作为替代治疗方案（1a，B级）。

3.卡维地洛可作为普萘洛尔或纳多洛尔的替代选择药物（1b，B级）。

4.如单独应用NSBB，仅临床需要时进行内镜检查（1a，A级）。

5.如果患者存在应用NSBB的禁忌症或不耐受NSBB，建议单独应用VBL消除静脉曲张。

VBL的最佳方案是什么？

1.建议每间隔2-4周对曲张静脉进行套扎治疗，直至曲张静脉被消除（1b，B级）。

2.应用VBL消除曲张静脉后，患者3月后应该复查内镜，然后每6个月复查一次，一旦发现复发静脉曲张均应再次行VBL治疗，直至曲张静脉消失（1b，B级）。

3.不推荐使用质子泵抑制剂，除非存在溃疡性病变（1b，B级）。

何时行TIPSS？

1.建议患者联合应用NSBB和VBL或因禁忌症单用NSBB或VBL后，再次出现消化道出血时可选择TIPSS，且建议选择PTFE（聚四氟乙烯）覆膜支架（1a，A级）。

2.如果Child’sA和Child’sB患者不适宜应用TIPSS，建议条件许可时行外科分流手术（1b，B级）。

需要进一步研究的领域

1.联合应用VBL和卡维地洛（或其他NSBB）及卡维地洛单药疗效的比较。

2.卡维地洛和普萘洛尔应用于二级预防中的疗效比较。

3.两次VBL之间的最佳时间间隔。

4.VBL+NSBB联合应用致静脉曲张消失后，停用VBL或NSBB的策略。

5.单用NSBB治疗失败后加用VBL的策略。

6.单用VBL治疗失败后加用NSBB的策略。

7.早期TIPSS在二级预防中的作用。

8.他汀类药物在二级预防中的作用。

质量指标

急性静脉曲张出血后采取的二级预防措施（1a，A级）。分子：急性静脉曲张出血后，在出血4周内采用NSBB或套扎或二者联用的患者人数。分母：急性静脉曲张出血患者。

胃静脉曲张

在第一次行内镜检查时即出现门脉高压的患者中，20%存在胃静脉曲张。由于门静脉或脾静脉阻塞，他们在门脉高压患者中很常见。只有10%-20%静脉曲张出血完全来自于胃静脉曲张，但是其预后比食管静脉曲张出血更差。

胃曲张静脉的分类是基于部位以及其与食管曲张静脉的关系。分类对治疗具有重要意义，常用的是Sarin分类方法，具体为：胃-食管曲张静脉（GOV），与食管曲张静脉有关；孤立的胃曲张静脉（IGV），与食管曲张静脉无关。

GOV和IGV均可再分成两亚组，1型GOV与食管曲张静脉连续，延续至胃食管连接部以下2-5cm，沿胃小弯分布；2型GOV延续至胃底。1型IGV指发生在胃底的曲张静脉，2型IGV指发生在胃内其他部位的曲张静脉，包括胃体、胃窦、幽门。肝硬化患者中最常见的为1型GOV。IGV出血患者死于曲张静脉出血的风险高于GOV。

急性胃静脉曲张出血的治疗

尽管目前尚无研究报道，针对胃曲张静脉出血需要应用血管加压素及抗生素，但是任何可疑曲张静脉出血患者的治疗均应按照上述原则进行（参照急性曲张静脉出血治疗部分）。

一旦内镜识别出血部位为胃曲张静脉，治疗方法包括内镜下治疗、TIPSS、其他介入方法、手术及长期服用NSBB。对于胃曲张静脉出血患者应考虑行脾静脉栓塞。

1.内镜治疗

（1）内镜下硬化疗法

硬化疗法基本上已经被VBL、组织粘合剂或栓塞疗法替代，因为后者的并发症发生率及再出血率均较低。

（2）内镜下VBL

标准的VBL或可拆卸的套扎器已被证明可以控制胃曲张静脉活动性出血，但是再出血率及复发率均较高。由于GOV-1通常被认为是食管曲张静脉的延续，针对此部位的出血通常应用VBL。然而，由于其他类型的胃曲张静脉直径较大，解剖位置复杂，且此时应用VBL的数据有限，该技术通常不推荐用于治疗该种类型的出血。

（3）内镜下组织粘合剂注射疗法

众多研究已经报道了应用组织粘合剂（绝大多数是氰丙烯酸丁酯）治疗胃静脉曲张，初次止血成功率为86%-%，再出血率为7-28%。不常见但是严重的不良反应包括肺栓塞、脑栓塞等。

一随机研究比较了胃曲张静脉患者采取氰丙烯酸丁酯注射或VBL后的差异，发现前者止血率高（87%比45%），再出血率低（31%比54%）且死亡率低（29%比48%）。另一项随机研究发现二者止血率均为93%，但是后者的再出血率高（72%比27%），二者生存及并发症无差异。

一项非随机研究比较氰丙烯酸丁酯注射和VBL治疗胃静脉曲张出血的疗效，发现二者止血率相似，但是前者再出血率较低（32%比72%），二组的生存率及并发症发生率相似。在一项设有对照但是非随机的研究中，比较氰丙烯酸丁酯注射和硬化疗法对胃曲张静脉出血的疗效，发现前者止血率明显较高，生存率亦较高。

Mishra的随机研究，比较了氰丙烯酸丁酯注射及β受体阻滞剂在预防再出血方面的差异，在进行了平均26个月的随访后发现，前者静脉曲张再出血率（15%比55%）及死亡率(3%比25%)均较低。

治疗方法、存在门脉高压性胃病及胃曲张静脉直径大于20mm与死亡率相关。最近的另外一项RCT比较了单独重复胃曲张静脉填塞及联合NSBB治疗GOV-2或IGV-1出血的差异，发现二组的再出血率及死亡率相似，但是联合治疗组的不良反应更常见。

Lee等的非随机研究表明，针对胃曲张静脉，内镜下超声引导的每两周一次的氰丙烯酸丁酯注射比再出血后按需注射的再出血率低，尽管二者患者的生存相似。然而，其他研究尚未得出类似结论。

Binmoeller等曾描述治疗30名胃底静脉曲张患者的新方法，即运用超声胃镜、2-辛基-氰丙烯酸丁酯和线圈。所有患者均成功止血，且手术过程中无并发症。运用线圈可以减少消除曲张静脉所需的氰丙烯酸丁酯的用量。

（4）内镜下注射凝血酶

年，一项小规模队列研究首次提示注射牛凝血酶可成功控制胃曲张静脉出血，平均注射2次后所有患者静脉曲张均消除。Przemioslo等报道，牛凝血酶止血率为94%，再出血率为18%。Ramesh等也对此进行了研究，发现止血率为92%，随访期间无再出血，无不良反应或技术上的难题。最近的研究中出于安全性考虑，应用人凝血酶，取代了牛凝血酶。

McAvoy等的研究中，患者总数迄今为止最多，即选择人凝血酶治疗胃或异位性静脉曲张出血，结果表明33名胃静脉曲张出血患者中11名发生了再出血，无明显不良反应。

一项最近的研究表明，急性出血时最初止血率高，但失败率或再出血率大于50%，提示凝血酶可以在急性出血肯定性止血措施之前发挥桥接作用。凝血酶作为预防措施时，再出血发生率为20%。至今为止，尚无凝血酶注射治疗胃静脉曲张出血的随机研究。

（5）新的内镜下治疗措施

最近有2篇文章对应用Hemospray成功治疗氰丙烯酸丁酯注射治疗无效的胃曲张静脉出血进行了报道。其中一篇报道中，该方法作为实施TIPSS前的桥梁，另外一篇报道中因患者患心肌病未实施TIPSS。随访30天后2名患者均未再出血。止血粉在胃曲张静脉出血中的应用尚需进一步研究。

2.球囊压塞

对于上述标准内镜治疗不能控制的严重胃曲张静脉出血患者，插入Sengstaken–Blakemore或Linton–Nachlas管有时可以暂时稳定患者病情。一项对照临床试验表明Linton–Nachlas管对胃静脉曲张出血效果更强大。然而，如果不实施另外的治疗手段，出现再出血的风险很高。

3.经颈静脉肝内门体分流术

应用裸支架TIPSS的系列研究表明，对于几乎所有成功实施分流的胃静脉曲张活动性出血患者中，均可成功控制出血。Tripathi等报道了名因胃静脉曲张或食管静脉曲张出血行TIPSS的患者，两组患者术后再出血率相似。胃曲张静脉出血患者初期PPG较低。除此之外，相比食管曲张静脉出血患者，早期PPG＞12mmHg的胃静脉曲张患者死亡率降低。两组患者分流不充分及肝性脑病的发生率相似。作者认为，对于胃曲张静脉出血患者，HVPG应降至＜7mmHg。

Lo等一项纳入72名患者的研究中，在随机分组之前所有患者的活动性出血通过氰丙烯酸丁酯注射控制，比较TIPSS和氰丙烯酸丁酯注射在预防胃曲张静脉再出血的疗效。结果表明，TIPSS组胃曲张静脉再出血率较低（11%比38%），但是肝性脑病的发生率高（26%比3%)），两组的上消化道再出血率、整体并发症及存活相似。

一项非随机研究比较了TIPSS和氰丙烯酸丁酯注射对胃曲张静脉出血的疗效，两组的止血率、再出血率及存活无差异，但是TIPSS组肝性脑病发生率高。另外一项研究发现TIPSS组再出血率低，但是氰丙烯酸丁酯注射组患者住院周期短，性价比高，两组的死亡率相似。

4.其他介入治疗方法

日本学者首次应用球囊堵塞逆行静脉栓塞术（B-RTO）治疗胃曲张静脉出血。步骤包括：首先通过颈内静脉或股静脉将球囊导管插入流出分流道（胃-肾静脉或胃-下腔静脉），通过使球囊膨胀阻塞血流，继而将引流胃曲张静脉血流的静脉用微线圈栓塞，硬化剂注射以消除曲张静脉。

一项小规模随机研究比较了B-RTO与TIPSS在治疗活动性胃曲张静脉出血且有胃肾分流患者中的疗效，发现两种治疗方法的立即止血率、再出血率及肝性脑病的发生率相似。

Hong等的非随机研究中，比较B-RTO及氰丙烯酸丁酯注射对急性胃曲张静脉出血的疗效，其中入组时后者包括的活动性出血患者更多，两组的止血率相似，后者的再出血率高（71%比15%），两组的并发症及死亡率相似，该试验的氰丙烯酸丁酯注射治疗的再出血率明显高于其他研究所报道的相关数值。

韩国的一项大规模回顾性研究评估了B-RTO对胃曲张静脉出血的治疗作用，成功实施B-RTO的比例为97%，治疗相关并发症的发生率为4%，再出血率为22%。另外一项回顾性研究表明技术成功率为95%，5年存活率为50%。

Cho等通过评估B-RTO对49名胃曲张静脉且存在自发性胃-体分流患者的治疗效果，发现技术成功率为84%，但是手术过程中有2名患者死亡，无曲张静脉复发及再出血。

据报道，B-RTO可增加PPG，能使已经存在的食管曲张静脉及腹水情况加重，尽管对胃曲张静脉且存在分流的患者而言，B-RTO可作为TIPSS的替代治疗措施，但是在亚洲以外的医疗机构极少被采用。

一项非随机性研究比较了经皮经肝氰丙烯酸丁酯曲张静脉栓塞术及标准内镜下氰丙烯酸丁酯注射的疗效，提示前者的再出血率低，但是二者的死亡率相似。

5.手术

低危患者行门脉高压的手术时，应该由有经验的医生操作，最好在专门医疗中心内进行。由于上述的相对简单的内镜及介入治疗的应用，需要手术的机会已大大减少，主要针对存在脾静脉血栓形成患者所施行的脾切除或脾动脉栓塞。使胃曲张静脉的血流向下能够控制活动性出血，但是50%患者可出现出血复发，且围手术期的死亡率大于40%。

治疗胃曲张静脉出血时，将贲门、胃及远端食管的血管全部断流，控制出血的效果好，但＞40%的患者出现了再出血，早期死亡率50%左右。曾有研究对6名ChildA或B的肝硬化胃曲张静脉出血患者，实施远端脾肾分流，发现尽管可很好控制出血，但有2名患者在术后死亡。Orloff等发现，对于已行门静脉栓塞且肝储备功能良好的曲张静脉出血患者，门体分流是有效的治疗措施。

胃曲张静脉出血的一级预防

一项随机性研究比较β受体阻滞剂、氰丙烯酸丁酯注射及非积极治疗对于一级预防直径＞10mmGOV-2/IGV-1出血的作用，随访26个月后发现，三种治疗方法的出血率分别为38%、10%、53%。对于GOV-2，氰丙烯酸丁酯注射组的出血率明显比其他两组低，但是上述结论不适用于IGV-1。氰丙烯酸丁酯注射组的死亡率低于未积极治疗组，与β受体阻滞剂组相似。

上述研究是一项规模小的单中心研究，且NSBB组的失访率高。许多临床医生对于氰丙烯酸丁酯注射用于胃曲张静脉出血的一级预防的安全性存在顾虑。

Kang等在一项回顾性研究中发现，对于高危的胃曲张静脉，氰丙烯酸丁酯注射可能是一项有效的预防出血的治疗方法。有回顾性研究评估了B-RTO用于胃曲张静脉一级预防性治疗的临床结局，其技术成功率为79%，过程并发症发生率为9%，1年和5年的存活率分别为92%、73%。

推荐：控制胃底静脉曲张导致的活动性出血

控制食管胃底静脉曲张出血的最好方法是什么？

1.胃底-食管静脉曲张（GOV）-1：治疗同食管静脉曲张（2b，B级）。

2.GOV-2及孤立的胃静脉曲张（IGV），推荐内镜下氰基丙烯酸盐粘合剂注射治疗（1a，A级），亦可考虑凝血酶治疗（4，C级）。

3.如果当地医疗条件许可且符合临床要求，可采用TIPSS（3a，B级）。

如果上述措施止血失败

1.对于GOV、IGV-1在采取肯定的治疗措施之前可行气囊压迫（2b，B级）

2.挽救性TIPSS为一线的肯定治疗措施。

3.如果不能实施TIPSS（如门静脉血栓），那么可根据当地医疗条件条件，施行逆行性经静脉球囊栓塞术（B-RTO）或外科分流术（3a，B级）。

可预防胃部静脉曲张再出血的治疗方法有哪些？