肝硬化患者使用他汀安全,可能还有肝脏获益
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂，具有降低血液低密度脂蛋白胆固醇的作用，目前已作为心血管疾病一级和二级预防的常规用药，广泛用于动脉硬化性心脑血管疾病患者的治疗。
近年来，动物实验和临床观察性研究证实他汀类药物除了能降血脂以外还有其他作用，其中包括阻止肝病进展和延缓肝硬化失代偿发生的作用。从作用机制的角度来看，辛伐他汀通过增强内皮细胞一氧化氮(NO)合酶的表达和活性，进而提高肝硬化时血液循环中NO的利用度，因此可以降低门静脉压力，且也可在内毒素血症时防止内皮细胞功能失调；同时通过减少炎症因子的释放和白细胞迁移至内皮下区域而发挥抗炎作用；最为重要的是通过上调核受体Kruppel相关因子2（KLF2）的表达，以及抑制肝星形细胞与内皮窦细胞的旁分泌连接，从而使肝星形细胞活性降低而发挥抗纤维化作用。
最近Chang等在Hepatology杂志发表了重要论著，通过使用台湾国立健康保险的数据库进行巢式病例对照研究，评估他汀类药物对肝硬化患者发生肝功能失代偿、死亡和肝细胞癌（HCC）的发病的影响。纳入的研究对象是从至年随访的1百万名肝硬化患者中选出的具有代表性的病例[2]。作者通过使用倾向指数匹配法从名可能需要服用他汀类药物的肝硬化患者中最终确定名，分为他汀组和对照组（未服用他汀）。肝硬化的病因包括HCV、HBV和酒精滥用。他汀组定义为一年内使用任何他汀类药物的累计限定日剂量(cDDD)超过28的肝硬化患者。他汀组和对照组患者Charlson合并症指数的基线特征是完全匹配的。研究表明，服用他汀可以显著降低发生肝硬化失代偿(HR0.39)、肝硬化患者死亡(HR0.46)和发展为HCC(HR0.52)的风险，并且在总的肝硬化患者人群中呈量效关系，在cDDD的肝硬化患者中的效果最佳。根据肝硬化的病因进行亚组分析显示，服用他汀可显著降低乙肝和丙肝相关肝硬化失代偿的风险，在酒精性肝硬化患者中失代偿的风险呈下降趋势，但在患者死亡率和HCC发病风险中都无显著差异(可能与病人的数量较少及亚组分析有关)。
这项研究与其他研究相比最大的优势在于，该研究来源于有效的普通人群的数据库，因此可以明显减少选择偏倚。然而，这些回顾性研究都不可避免的存在劣势，包括未纳入非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝硬化患者，缺少实验室数据(无法计算及校正MELD和Child-Pugh评分)，对可能发生HCC的患者存在潜在的领先时间偏倚，以及区分他汀服用患者的最低临界值(cDDD28)。然而，倾向性指数匹配法的稳定性强，处于基线的非出血性曲张静脉被纳入这个研究模型中，进而包括了了一定比例的门脉高压征患者。他汀类药物在某些病因所致肝硬化患者中治疗效应的降低很可能与II类误差有关，并不代表在病毒性肝炎肝硬化患者中比酒精性肝硬化更好。
Chang等的研究为使用他汀在肝硬化患者中潜在的有益效应提供了进一步的观察性研究证据[2]。一项大型队列研究显示，使用他汀可以降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者发生显著肝纤维化的风险[3]，并可使慢性HCV感染和慢性HBV感染患者肝硬化的发病风险降低50%。一项包括例代偿期丙型肝炎肝硬化患者的研究中，他汀的使用可使肝硬化发展为失代偿状态和死亡的风险降低40%，他汀类药物可降低各种原因的肝病患者并发HCC的风险[4]。这些研究都表明他汀的肝脏获益仅与使用他汀有关，而与他汀的种类无关，适用于所有非胆汁淤积所致的肝硬化患者。然而，这些研究的结论仍需要进一步通过前瞻性随机对照临床试验(RCT)证实。
至今在肝硬化患者中使用他汀已有两项概念证明的前瞻性随机临床试验研究。
在一项纳入59例患者的RCT研究中，使用辛伐他汀1月可使患者的门静脉压力平均降低8.3%，并显著改善肝脏吲哚菁绿清除率，提示他汀具有潜在改善肝脏功能的作用[5]。更重要的是，他汀类药物降低门脉压力的效果优于非选择性β受体阻滞剂。
在另一项纳入例既往有食管曲张静脉出血的失代偿期肝硬化患者的RCT研究中，在Child-Pugh分级A或B级肝硬化患者中，辛伐他汀作为标准化治疗与患者的生存率增加独立相关(HR0.55)[6]。尽管降低再次出血或死亡的最主要的复合终点尚未达到，但该研究可作为进一步研究设计提供重要指导，同时辛伐他汀在全因死亡率，主要是减少出血或感染相关死亡方面具有很好的疗效，进一步说明他汀类药物的多种疗效[6]。通过追踪临床前肝硬化模型的数据，他汀类药物对继发于脓毒血症和低血容量性休克的肝衰竭具有保护作用。在BLEPS研究中，他汀类药物对Child-Pugh分级C级的肝硬化患者中并无益处[6]，2例他汀相关横纹肌溶解都发生在Child-Pugh分级C级的肝硬化患者中，因此严重肝脏疾病患者使用他汀仍需谨慎。图1综合现有研究证据描述了他汀类药物对肝硬化进展的潜在干预作用。
图1他汀在慢性肝病发展过程中的潜在干预作用
注：肝纤维化是慢性肝病向代偿期肝硬化转变的前提条件，门脉高压则促进代偿期肝硬化向失代偿期转变，而他汀可以减缓或阻止这些转变过程。此外，他汀减轻脓毒血症和消化道出血对肝脏贮备功能的影响，但是对于Child-Pugh分级C级肝硬化患者需警惕他汀的不良反应。HCC:肝细胞癌；SBP:自发性细菌性腹膜炎。
总之，目前需要进行他汀类药物在肝硬化患者治疗中应用的III期RCT研究，纳入包括处于Child-Pugh分级A级和潜在的Child-Pugh分级B级的肝硬化患者，以复合结局肝硬化失代偿或死亡作为主要治疗终点。考虑到大多数他汀类药物的价格低廉且属于非专利性药物，因此需要公共基金资助此类研究。在目前药物治疗费用及医疗保健预算显著升高的时代，有必要探索他汀类药物对肝硬化患者的治疗获益。
年美国肝病年会有研究指出，确认肝硬化后停用他汀类药物的患者比继续使用他汀类药物者预期寿命缩短，全因死亡率和心血管死亡率增高，推测该研究人群有可能肝病死亡率也有下降。目前认为，除非有肝功能衰竭和肝脏贮备功能显著减退，否则肝硬化患者可以安全使用他汀。非酒精性脂肪肝相关肝硬化患者肝脏移植术后常需使用他汀预防心血管事件。
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