不明原因肝病诊疗思路分析
不明原因肝病诊疗思路分析
“不明原因肝病”是指无诱因的持续或反复肝功能生化指标异常，或肝脏影像学检查异常，通过常规的病史询问、体格检查和实验室检查仍不能明确病因，部分患者因不能及时明确病因而延误治疗致使病情持续进展。随着人们对健康重视程度的增强和医疗技术的发展，临床上该类患者呈增多趋势。
诊疗思路：识别肝损伤的类型根据肝损伤的类型，有助于进一步的病因分析。常见的肝损伤类型有：
①肝细胞型肝损伤：临床表现为血清ALT和AST升高，严重者可出现肝细胞性黄疸、胆酶分离、凝血功能
障碍等；
②胆汁淤积性肝损伤：以AkP和GGT升高为主，严重病例可出现黄疸；
③胆红素代谢异常：肝脏生化指标表现为胆红素升高，不伴有ALT、AST、ALP、GGT等其他指标的异常。通常由先天性胆红素代谢异常所致；
④血管性肝病：门静脉、肝动脉或肝静脉等的主干或分支受累，临床表现为以肝组织缺血或淤血及门脉高压为主；
⑤隐源性肝硬化：部分发病隐匿的肝损伤发展至肝硬化阶段方被诊断.
常见病因总结不明原因肝病多种病因可以引起肝损伤，常见的有：
①感染性病因，如隐匿性肝炎病毒感染、非嗜肝病毒、细菌、真菌、寄生虫等的感染；
②非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）；
③药物性肝损伤（DILI）；
④酒精性肝病（ALD）；
⑤自身免疫性肝病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等；
⑥遗传性代谢性肝病，包括Caroli综合征、Alagilli综合征、先天性胆道闭锁等遗传性发育异常，以及肝组织铜、铁、卟啉、氨基酸、尿素、糖、果糖、乳糖、脂蛋白和脂质、胆红素、胆汁酸等代谢异常引起的肝脏疾病；
⑦胆汁淤积性肝病，包括肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积；
⑧血管性肝病，累及肝静脉、门静脉、肝动脉及其分支的疾病；
⑨其他系统疾病累及肝脏，如心血管疾病、内分泌疾病、血液系统疾病和结缔组织病等。
几类常见病因的分析1.自身免疫性肝炎：
AIH是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质性炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白（IgG）和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，其临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝衰竭，是不明原因肝病较为常见的原因。目前，AIH诊断存在一些误区，主要表现为：①仅凭自身抗体的阳性或阴性即诊断或排除AIH；②忽视IgG在诊断和疗效评估方面的价值；③对自身抗体阴性和/或IgG正常的不典型AIH认识不足；④临床与病理诊断脱节，难以发挥病理诊断的最大优势。目前，临床缺乏特异性诊断AIH的指标。国际AIH小组推荐的综合评分和简化评分可作为辅助诊断的工具。对AIH诊断正确的认识应该是：①综合评分和简化评分是诊断AIH的重要工具，要“借助评分但不唯评分”，在综合分析临床表现、实验室资料、病理特征的基础上做出诊断；②组织病理学检查对AIH诊断有着不可或缺、不可替代的作用；③免疫抑制不仅是AIH最关键的治疗，对免疫抑制治疗的应答也是检验诊断正确与否的重要标准。
迎接挑战
2.药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。对于肝毒性较大的药物引起的肝损伤临床诊断并不难，但对于肝损伤不常见的药物，或是保健品、膳食补充剂等引起的肝损伤，患者往往认为与疾病无关，或认为不是“药”，从而不会主动提供这方面的病史。医生在询问病史时需注意这方面的问题，如首乌、土三七等，在部分农村地区常规作为补品使用，甚至在熬粥时都会加入首乌，这些药物可能引起严重的肝损伤，部分常用药也会引起严重的肝损伤，如阿莫西林/克拉维酸钾会引起胆管缺失综合征，临床上表现为胆汁淤积性肝损伤。询问病史时要细致和周密，详细了解发病前和发病期间的药物、保健品、补品、化学品等使用史，判断其与肝损伤的相关性。肝组织病理检查的某些损伤模式有助于DILI的诊断，对于不明原因的肝损伤或诊断DILI有疑问者，建议行病理学检查。
3.关于遗传代谢性肝病的诊断，需要注意的是：①遗传代谢性肝病并非仅见于儿童，儿童期发病的遗传代谢性疾病可延续至成人期。另有一些疾病可在成年阶段首发，如血色病、Wilson病（肝豆状核变形）、良性复发性家族性胆汁淤积症等；②遗传性代谢性疾病不一定有家族史，该类疾病的发病由遗传因素和环境因素共同作用，即使相同基因背景的个体是否发病、发病早晚、病情轻重等也不尽相同；③常染色体隐性遗传性疾病，携带致病突变的杂合子也可能发病，致病性弱、杂合的致病突变发病年龄晚，临床表现轻且不典型。致病性强、纯合的致病突变发病年龄
早，临床表现重且典型。
4.血管性肝病肝脏供血占心输出量的20%，通过门静脉和肝动脉双重供血（门静脉供60%～70%，肝动脉供30%～40%），并通过肝静脉回流。累及门静脉、肝动脉和肝静脉及其分支的病变，都可以引起供血或引流区域肝组织缺血缺氧，病情的轻重主要与病变程度及病变位置有关。常见的疾病有累及肝静脉系统的Budd-Chiari综合征、肝窦阻塞综合征（sinusoidalobstructionsyndrome，SOS），累及门静脉系统的门静脉血栓、特发性门脉高压症，累及肝动脉系统的动脉炎等。由于肝脏双重血供的特点，门静脉或肝动脉单支阻塞引起的缺血较轻，但如供应某区域的门静脉和肝动脉同时被阻塞，会引起相应区域肝组织梗死。胆管仅由肝动脉供血，故肝动脉损伤常伴有胆管缺血损伤和淤胆。除肝组织缺血引起的肝细胞损伤外，肝血管性疾病几乎都会有门脉高压，且会向肝硬化进展。与其他疾病所致的肝硬化门脉高压不同，肝血管性疾病门脉高压通常早于肝硬化出现，详细了解患者疾病发生发展的过程
有助于鉴别诊断。影像学检查是诊断肝血管疾病的重要手段，可选的检查包括超声、增强CT、增强MRI、有创血管造影等。近几年，随着影像学技术的进步，可以对门静脉、肝动脉、肝静脉等肝血管系统进行软件二次成像，可部分替代有创血管造影。此外，肝组织病理检查对查找可能的病因、评估疾病严重程度也有着不可替代的作用。
5.全身疾病或其他系统疾病很多全身或其他系统的疾病可以累积肝脏，有时首发于肝脏，需纳入鉴别诊断的范围，如心血管系统疾病会引起淤血性肝损伤和肝静脉回流障碍；血液系统疾病会引起肝脏含铁血黄素沉积、肝脾肿大；自身免疫性疾病会引起肝功能异常；甲状腺机能亢进症会引起中毒性肝损伤，糖尿病会引起糖原性肝损伤；败血症和肠外营养会引起胆汁淤积等。
总之，不明原因肝病的诊断需要多学科协作，也对肝病医生的知识面提出新的要求，临床医生不仅要掌握肝脏疾病的基础和临床知识，还需要了解肝脏病理学、肝胆系统影像学、遗传学等多方面的知识。
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