原发性肝癌合并门脉癌栓的研究进展
原发性肝癌（primaryhepaticcarcinoma,PHC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病人数约为62.6万，在我国，基于庞大的肝炎人群，发病率居于恶性肿瘤第二位，仅次于肺癌。原发性肝癌分为肝细胞型、胆管细胞型和混合型3种。在肝癌的早中晚期，都会出现门静脉侵犯，形成门静脉癌栓（portalveintumorthrombus）。门静脉癌栓形成是肝癌进入晚期的标志，发生率高达62.2-90.2％[1]。门静脉癌栓一方面可以加速肿瘤细胞肝内外播散和转移，另一方面可以堵塞部分或全部门静脉主干及分支，加重门静脉高压，诱发腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等病理生理学改变，进而降低肝功能甚至导致肝功能衰竭。门静脉癌栓是影响肝癌患者预后的独立因素，PHC合并PVTT患者的预后很差，自然生存率仅为2.4-2.7个月[2]。目前治疗原发性肝癌合并门脉癌栓有很多种方法，包括外科手术切除、经导管动脉化疗栓塞术（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、放射性碘粒子植入术、门静脉支架植入术、外放射治疗、无水酒精注射术（percutaneousethanolinjection，PEI）、消融治疗等，但尚未形成合理、统一的治疗策略和方案。本文对PVTT的形成机制及相关治疗进展综述如下：
1PVTT的形成机制
1.1PVTT的解剖学基础
在正常人中，肝动脉血压最高，为16kPa左右，其次为门静脉压（1-1.6kpa）、肝窦状隙血压（0.4-0.5kpa）和肝静脉压（0.38kpa），血压必然由高压力的动脉系统流向静脉系统。在正常情况下，肝动脉和门静脉是入肝血管，都回流进入肝小叶内的中央静脉，最终经肝静脉和下腔静脉回流入右心房。肝窦前扩约肌的正常功能保证了肝动脉和门静脉血流同时进入肝脏，形成双重血供系统。然而在肝炎、肝硬化等肝病的背景下，肝内肿瘤将这一机制破坏:①肝内肿瘤结节、不典型再生结节及纤维化组织分隔压迫肝小叶中央静脉使其闭塞，血液只能通过门静脉回流，门静脉不断逆流形成动脉-门静脉瘘，最终形成门静脉高压，肿瘤细胞容易随逆流进入门静脉形成PVTT。②肝癌癌巢内有大量内膜结构不完整的新生血管、血池和大量的病理性动-静脉短路，由于肿瘤血管缺乏前括约肌功能，血流动力学发生改变，造成门静脉、肝静脉压力逐渐升高，血流缓慢，加上血液高凝状态，很容易形成PVTT。③PVTT形成以后，局部形成涡流，可以将癌栓上脱落的癌细胞和门静脉血管壁上沉积的癌细胞冲刷至远处肝组织，引起肝内播散和转移。
1.2PVTT的分子生物学基础
PVTT的形成过程非常复杂，大致可以分为黏附、降解和转移。细胞外基质研究已经成为近年来该领域的热点之一，主要参与PVTT形成的始动、进展和转移，贯穿于上述三个过程，包括以下三类：蛋白酶降解及其调节系统、肿瘤血管生成因子和黏附分子。该研究的主要观点如下：①细胞基质由细胞间质和基底膜构成，是阻碍肿瘤细胞转移和浸润的重要结构。由基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinase，MMP）及其组织抑制剂（Tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMPS）系统在参与细胞基质的破坏中起到重要作用。大量研究表明MMP-9、MMP-2和PVTT的形成有明显相关性，前者的水平可以反映肝内肿瘤侵犯门静脉的程度和能力。TIMPS可以抑制MMP的活性，从而降低肿瘤细胞的转移和侵袭能力。但是要想客观地评价肝癌转移能力，还是要取决于MMP-TIMPS系统的动态平衡。②肿瘤血管的形成是必然的，不仅为肿瘤提供了充足的营养，也可能参与肿瘤的转移和侵袭。目前认为参与血管生成的重要因子主要包括血管内皮生长因子（Vascularepithelialgrowthfactor，VEGF）、纤维细胞生长因子（Fibroblastgrowthfactor，FGF）。VEGFmRNA水平与门静脉癌栓形成成正比，缺氧可以诱导VEFG表达，在远处有转移的PHC中血浆VEGF水平明显升高[3-4]。FGF包括9类，其中与肝癌转移有关的主要是bFGF，在肿瘤细胞和内皮细胞中合成并分泌，参与内皮细胞的合成和分化[5]。③黏附分子主要参与了肝癌细胞的黏附和分离，贯穿于门静脉癌栓形成的全部过程，与门静脉癌栓形成和肝癌转移密切相关的黏附分子主要有细胞间黏附分子（Intercellularadhesionmolecule1，ICAM-1）；同时，上皮细型钙黏连蛋白（Epthelial-cadherin，E-CD）和钙黏连蛋白构成的黏附系统与门静脉癌栓形成和肝内转移密切相关，其功能是评价细胞间黏附能力的重要可靠指标；此外，其他黏附分子包括层粘连蛋白相关统、Ⅳ型胶原和涉及整合素。
凝血和纤溶系统在肿瘤细胞转移中发挥重要作用。血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）通过激活蛋白C改变凝血酶底物特异性，抑制凝血酶促进肿瘤转移的作用。Zhou[6]等对比45例PHC和6例良性肝占位的患者，发现前者的血浆TM水平显著高于后者，且PHC合并PVTT患者的TM水平显著升高，因此他们认为TM是PVTT形成的重要生物学标志。
1.3PVTT的分型及生长规律
门静脉癌栓根据可否肉眼可见分为肉眼癌栓和镜下癌栓，前者见于门静脉主干或Ⅱ、Ⅲ级分支，通常经过CT、MRI或B超等影像学检查可以发现，后者见于门静脉Ⅲ级以上分支，通过病理学检查发现。门静脉癌栓的病理大体分型是根据肿瘤细胞的活性程度分的，包括四型：增生型（46％）、坏死型（19％）、混合型（28％）和机化型（7％）。门静脉癌栓和血栓的鉴别重要在于后者无血液供应。
我国上海第二医院程树群[7]等根据癌栓发展程度（即门静脉侵犯部位）将门静脉癌栓分成了四型:Ⅰ型癌栓侵犯门静脉二级以上分支，Ⅱ型癌栓侵犯门静脉一级分支，Ⅲ型癌栓侵犯门静脉主干，Ⅳ型癌栓侵犯下腔静脉或肠系膜上静脉。程树群等对84例[8]PHC合并PVTT的患者资料进行分析得出，癌栓分型越高，预后越差，Ⅰ-Ⅳ型的中位生存时间依次为10.1、7.2、5.7、3.0个月。程树群[9-10]等人的临床研究表明大部分门静脉癌栓的生长有一定特征性和规律:第一是大部分癌栓（95％以上）以主瘤为基部在同侧门静脉内生长，而对侧门静脉内生长较少；第二是绝大多数癌栓（几乎％）以门静脉壁作为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延；第三是癌栓生长相对缓慢，平均生长速度为（0.5±0.1）cm3/月，每月发展进度为（1.2±0.4）cm。
1.4PVTT影响预后的机制
门静脉癌栓可以部分或全部堵塞门脉主干及其分支，造成脾静脉、肠系膜上静脉等主要门静脉属支回流障碍，门静脉高压形成，不仅增加腹水和食管胃底静脉曲张破裂的可能性，还会在癌栓局部形成涡流，不断冲刷门静脉管壁和癌栓上的癌细胞脱落入血，随血液进入远处肝脏组织形成肝内转移和播散。门静脉是肝脏的主要营养血管，门静脉堵塞后肝脏的主要营养来源被切断，加上周围侧枝循环代偿有限及肿瘤消耗，导致肝功能下降甚至肝功能门静脉癌栓也可引起门静脉高压，进而引起消化道大出血。
2PVTT的诊断
目前临床上诊断PVTT常用的方式是影像学检查，包括超声、超声造影、CT和MRI，细针穿刺活检和PET-CT应用较少。
2.1超声
超声诊断PVTT，具有无创、灵敏度高、可重复、动态观察等优点。正常情况下，门静脉内清晰，管壁光滑呈强回声。癌栓形成后门脉清晰的管腔消失，表现为表面不规则的低、等或高回声团块，伴有不同程度的门脉主干或分支各段增宽。根据癌栓占据门脉腔的程度分为充满型和未充满型。在二位超声图像上未充满型门脉癌栓可见门静脉管腔内边界清晰的孤立低或等回声团块；充满型门脉癌栓的典型表现为门脉管腔增宽、无回声区消失、连续性中断，代之为中或低回声团块，部分可见蜂窝样或多条迂曲管道结构。在彩色多普勒超声图像（colorDopplerultrasound，CDUS）中，未充满型门静脉癌栓表现为门脉局部缺损，癌栓与门脉管壁之间有血流通过，血流束变细，速度增快，可以探及门静脉血流频谱；充满型门静脉癌栓表现为门脉内血流中断，大部分门脉血流频谱无法探及，仅少数可见不规则线状或星点状门脉血流信号。门静脉癌栓内探及动脉血流信号是与门脉血栓鉴别的重要依据。
2.2超声造影（contrast-enhancedultrasound，CE-US）
与增强CT、MRI的作用机理相似，超声造影在超声造影剂的帮助下，对靶区结构进行增强扫描和血流失踪。超声造影剂经外周动脉或静脉注入人体后，形成的微泡直径仅为2.5μm，小于栓子内滋养动脉血管管径，可以长时间稳定存在于栓子内，在超声波的扫描下产生丰富的高幅二次谐波信号，通过实时、动态的观察，可以敏感的识别扫描区域的结构特征及血流情况。相比普通超声，CE-US能够更加准确的探及细小、低速的血流信号。门静脉癌栓的超声造影特点是动脉期大部分呈高回声增强，少数呈低回声增强，门脉期及延迟期表现为低回声。门静脉血栓的超声造影特点是全程无增强时相，表现为门脉高回声下的充盈缺损。
2.3CT
CT作用诊断肝脏疾病的重要手段，时间分辨率和空间分布率都很高，随着、排螺旋CT的问世，CT扫描时间大为缩短，图像更为清晰。CT门静脉重建技术包括多层面重建、最大密度投影和容积重建，通过对原始数据进行三维成像处理，可以多角度、多层面观察测量门静脉癌栓大小、肿瘤侵犯及门静脉周围侧枝情况，相比于常规CT增强扫描和DSA间接门脉造影，影像信息更多、评价更为正确和全面，也有利于病变的定位和随访。
张名忠[11]等对36例门静脉癌栓患者进行双期增强扫描，观察门静脉癌栓在CT的影像表现：①平扫:门静脉增粗或正常，门静脉内可见密度不均充盈缺损影②增强扫描动脉期，门脉增粗，13例可见门脉管壁强化，5例可见癌栓内斑点状高密度滋养动脉影。③增强扫描门脉期，门脉内可见低密度充盈缺损，残存的门静脉管腔呈高密度影，癌栓表现为结节状、条状或新月形低密度影，5例出现门静脉铸型，表现为门脉主干及左右分支均被低密度影充填，11例可见门静脉海绵样变性，表现为胆囊周围、胃小弯侧出现粗细不均、迂曲扩张的侧枝血管影。
2.4MRI
MRI是一种安全、无创的检查手段，随着MnDPDP造影剂和磁共振造影（MRphotography,MRP）的应用，可以清晰直观的显示出门静脉系统各个属支的空间解剖关系以及门静脉癌栓的大小和位置，同时能很好地辨别门静脉海绵样变性。由于PVTT的双重血供特点，使其在MRI动脉期及门脉期均可明显强化，非常容易与血栓鉴别，具有很高的特异性和敏感度。不足之处在于MRI受呼吸和血流流动伪影的影响较大，不能显示动-门脉瘘，空间分布率差。
3PVTT的治疗
3.1外科手术
以往认为原发性肝癌合并门脉癌栓已经属于晚期，是外科手术的禁忌症，但是随着肝胆外科技术的发展和进步，只要肝功能储备良好，肿瘤局限[12]，应该积极外科手术切除取栓，术后辅以TACE、生物免疫治疗等综合治疗。外科手术切除可以在短时间内解除癌栓造成的门静脉高压，减少食管胃底静脉曲张破裂出血和顽固性腹水形成的风险，防止癌栓进一步生长和侵犯门脉，改善肝功能，为后续的TACE和免疫治疗等综合疗法提供前提基础。周俊[13]等报道了PHC合并PVTT外科切除的适应症：①患者全身状况良好，无重要脏器器质性改变；②肝功能ChildA级或B级；③肿瘤局限于肝的一叶或半肝，无远处转移，未侵犯第一、二、三肝门；④切除原发灶的同时可一并切除门脉分支癌栓，或可经门静脉残端以及主干取尽癌栓。
Kumada[14]等首先采用外科手术切除的方法治疗PHC合并PVTT。Yamaoka[12]等报道了5中肝癌合并门脉癌栓手术切除的方式，1、2、3年生存率分别为52.2％、23.2％、11.6％，其中搭桥手术和门静脉端端吻合术的手术死亡率达11％。ShiJ等对例PHC合并PVTT接受外科手术切除的患者资料进行分析，得出1年和3年的总体生存率分别为34.4％和13.3％，认为Ⅰ型门脉癌栓手术切除效果较好。由此可见，单纯外科手术切除治疗PVTT的疗效有限，远期效果较差。国内程树群[15]等分析了36例原发性肝癌合并门脉癌栓的患者资料，根据门静脉癌栓分型划分了外科手术的适应症：Ⅰ型、Ⅱ型适合手术；Ⅲ型是相对适应症；Ⅳ型是禁忌症。PengBG[16]等报道了例患者的随机对照研究，治疗组为手术切除+TACE，对照组为单纯手术切除，两组平均生存期分别为9个月和13个月，前者1、3、5年生存率为33.3％、17.0％、8.5％，后者为50.9％、33.8％、21.5，两组之间有统计学差异。Liang[17]等将86例患者分成两组，单纯手术组和手术+术后化疗组，两组中位无瘤生存时间分别是2.5、5.1个月，中位生存时间分别是6.2、11.5个月，前者1、2、3年生存率为23.4％、5.8％、5.8％，后者为46.8％、14.4％、9.6％，认为术后门静脉化疗可以延长患者生存期。
3.2TACE
20世纪90年代，Yamada[18-19]等认为TACE能导致肝脏缺血、坏死，是肝癌合并门静脉癌栓的禁忌症。随着门静脉癌栓形成机制的深入研究，目前达成一致，门静脉癌栓只是减少而非完全阻断门静脉血流，只要有一定肝功储备和良好的门静脉周围侧枝循环，TACE是安全、可行的[20]。由于PVTT具有双重血供的特性，所以TACE不仅可以处理肝内原发病灶，可以对血供丰富的门脉癌栓起到良好的栓塞效果。GeorgiadesCS[20]等对32例PHC合并PVTT的患者进行TACE治疗，平均生存期为9.5个月，无相关肝功能衰竭出现，认为TACE治疗原发性肝癌合并门脉癌栓是安全可行的。Luo[21]等通过对例患者的前瞻对照研究，TACE组的1、2年生存率为30.9％、9.2％，优于对照组的3.8％、0，有显著统计学差异，认为TACE可以明显延长肝癌合并PVTT患者的生存期。国内程树群[22]等将48例患者分成两组，TACE组（38例）和保守治疗组（10例），两组中位生存期分别为5.0、2.0个月，TACE组Ⅰ-Ⅳ型门脉癌栓患者的中位生存时间分别为12.0、5.0、4.0、3.0（p=0.），认为TACE对肝癌合并Ⅰ门脉癌栓的治疗效果较好，Ⅱ型和Ⅲ型是TACE的相对适应症，Ⅳ型不适合TACE治疗。
3.3TACE联合治疗
以TACE为基础，联合其他介入方式治疗原发性肝癌合并门脉癌栓也取得了一定的效果。Yantanmoto[23]等采用TACE+B超引导下无水酒精注射治疗50例PHC合并PVTT的患者，1、2、3年生存率分别为92.5％、57.5、20.0％。提示无水酒精注射治疗是控制PVTT的有效方法。我科郭旻等采用TACE联合经皮门静脉穿刺无水酒精碘化油乳液注射术治疗25例PHC合并PVTT的患者，有效率达72％。赵明[24]等将50例肝癌合并门静脉单支癌栓患者分成两组，TACE组25例，TACE+射频消融组25例，两组有效率分别为54.2％、87.0％，中位生存期分别为9.0、26.0个月，TACE组1、2、3年生存率33.3％、12.5％、8.3％，TACE+RFA组为65.2％、47.8％、30.4％，经过多因素分析得出治疗方式是影响预后的独立因素，TACE联合RFA可以显著延长缓则生存期。胡鸿涛[25]等回顾性分析了23例手术不能切除的肝癌合并门脉Ⅱ型和Ⅲ癌栓的患者资料，采用TACE联合碘粒子治疗，中位生存期为18个月，3、6、12月生存率分别为91.3％、69.6％、60.9％，并认为碘粒子植入可以有效的延长患者生存期，但回避了门脉主干癌栓的治疗。张学彬[26]等对58例肝癌合并门静脉主干癌栓患者采用TACE联合门脉支架植入术治疗，门静脉压力平均下降（4.24±3.cmH2O（p0.01），58枚支架2月、4月、6月、1年、2年的累积通畅率为98.1％、87.2％、71.0％、52.6％、42.1％，平均生存时间为（.38±42.14）天，4月、6月、1年、2年的生存率分别是55.2％、39.7％、16.9％、14.1％，多因素分析结果提示肝功能分级和肝癌大体类型是影响该类患者预后的独立因素。上海医院吴林霖[27]等在此基础上进行了一项随机对照研究，将60例接受TACE治疗的原发性肝癌合并门静脉主干癌栓的患者随机分成两组，治疗组行门静脉支架+碘粒子条，对照组仅行门脉支架，两组的中位生存时间分别为天和天，支架中位通畅时间分别为天和天，证明门静脉支架及TACE联合碘粒子条植入能明显延长PHC合并门静脉主干癌栓患者的支架通长期和生存期。上述两项研究为门静脉主干癌栓的治疗指引了方向。
3.4外放射治疗
由于正常肝组织对射线的耐受剂量为30-35Gy，肝癌有效剂量大于40Gy，常规放射治疗肝癌的效果不佳，且容易造成放射性肝病（radiationinducedliverdisease，RILD），因此对放射剂量的要求非常严格。一般认为，肝脏的耐受剂量与受照射容积有关，照射野越小，耐受剂量越高。目前发展起来的放疗新技术有三维适形放射治疗（3DConformalRadiationTherapy，3D-CRT）、立体定向放射治疗（StereotacticRadiationTherapy，SRT）、逆向计划调强放射治疗（IntensityModulationRadiationTherapybasedonInversePlanning，IMRT），其中以3D-CRT较为常用。放射治疗分为内照射和外照射治疗两种，前者主要是通过放射性粒子植入来实现，已经在上一部分介绍，不再赘述。目前单独使用三维适形放疗治疗PVTT的报道较少，多数联合其他治疗方式共同使用。Chen[28]等首次对10例PHC合并PVTT的患者进行外放射治疗，有效率达％。Nakagawa[29]等首次报道了三维适形放疗治疗门静脉癌栓。TazawaJ[30]等报道了24例TACE联合3D-CRT治疗肝癌合并PVTT，有效率为50％，有效组中位生存期为8个月。YamadaK[31]等对19例患者采用了相同的方法，平均生存期为7个月，1年和2年生存率为40.6％、10.2％。陈大朝[32]等对32患者采用了此法，原发肿瘤近期有效率为71.9％，癌栓有效率为81.3％，中位生存时间为19.0个月。
质子束治疗可以显著增加靶区剂量，有效减少正常肝脏的照射剂量，在肝癌合并PVTT中也有较多的应用。SugaharaS[33]等应用质子束对35例肝癌并PVTT患者进行治疗，癌栓有效率达91.4％，平均生存期22个月，2年和5年生存率为46％、20％。
3.5分子靶向药物治疗
近年来，分子靶向药物治疗肝癌合并门脉癌栓的研究成为本领域的热点之一。靶向药物治疗是通过特异性的抗体或配体携带肿瘤杀伤药物至肿瘤细胞的特定靶点并与之结合来发挥作用的一种方法。目前研究最成熟应用最广的是多激酶抑制剂，代表药物是索拉菲尼（sorafenib，多吉美），具有抗肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。年Llovet[34]等报道了欧洲例多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验（SHARP研究），最终研究成果表明无论晚期肝癌患者是否出现肝外转移或大血管侵犯，索拉菲尼都可以显著延长患者的生存时间。陈俊伟[35]等将32例接受TACE联合索拉菲尼治疗的肝癌合并PVTT的患者分成3组，A组10例（侵犯门脉主干），B组10例（侵犯门脉一级分支），C组12例（侵犯门脉二级以上分支），3组的中位生存时间分别为3、9、14个月，中位疾病进展时间为0、3、6个月，利用Log-rank法进行组间生存分析，得出B组和C组的疾病稳定率、中位生存时间、中位疾病进展时间均长于A组，认为TACE联合索拉菲尼可以延长门静脉一级分支以上癌栓患者的生存期和疾病进展时间。
综上所述，原发性肝癌合并门静脉癌栓仍是临床治疗难题。门脉癌栓是导致肿瘤肝内外播散和转移、门静脉高压、肝功能下降及影响预后的重要因素。单一的治疗手段对延长患者生存期、提高生活质量的效果有限，只有根据患者的病情，注重采取个体化、多学科联合序贯治疗的模式才能够提高临床疗效、改善患者预后。
