同时性肝转移专题国际多学科专家共识
特稿：医院肝胆胰外一科
结直肠癌同时性肝转移诊疗策略（国际多学科专家共识）Managingsynchronouslivermetastasesfromcolorectalcancer:Amultidisciplinaryinternationalconsensus导读本期我们将年的一项国际多中心的共识进行翻译后发布给大家。由于本共识内容较长，所以将分两期发送给大家，希望大家能有所收获。EGOSLIM专家组成员(ExpertGrouponOncoSurgerymanagementofLIverMetastases)Rene?Adam,AimerydeGramont,JoanFigueras,NorihiroKokudo,FrancisKunstlinger,EvelyneLoyer,GraemePoston,PhilippeRougier,LauraRubbia-Brandt,AlbertoSobrero,CatherineTeh,SabineTejpar,EricVanCutsem,Jean-NicolasVauthey,LarsPa?hlman摘要近期国际多学科专家组召开会议，发布了对于结直肠癌同时性肝转移患者的治疗建议，本次共识的达成采用了新型的德尔菲法。同时性结直肠癌肝转移是指在结直肠癌原发肿瘤诊断时或之前发现的肝转移，而在原发病灶手术后12个月以内或12个月以后出现的肝转移，则分别称之为早期异时性肝转移和迟发异时性肝转移。在进行化疗前进行高质量增强CT检查有助于为医生提供肝转移潜在治愈性的信息。目前术前应用MRI检查越来越广泛，有助于发现CT难以检测到的1cm以下的微小病灶。为了评估可切除性，影像学检查应提供以下信息：1、肿瘤大小和数目；2、肿瘤所在肝段及其和大管道之间的关系；3、新辅助化疗后肿瘤的反应情况；4、非肿瘤肝脏组织的状况以及残余肝脏体积的预测。病理检查应该评估肿瘤（原发灶以及转移灶）对于术前化疗的反应情况，并提供肿瘤、切缘以及微转移的相关信息。尽管对于结直肠癌同时性肝转移的治疗策略取决于临床的具体情况，共识认为在大多数情况下应该先进行术前化疗。当原发灶没有症状时，应该首先选择颠倒策略（reverseapproach，肝脏优先）。当CRCLM无法切除时，术前化疗的目的是使肿瘤降期以追求肝脏手术的机会。当接受化疗后肿瘤维持稳定（SD），且残余肝脏有足够的体积以及入肝和出肝血流，则仍应选择肝切除。所有同时性肝转移患者都应该经过肝胆多学科团队的评估。引言世界范围内，结直肠癌已成为第三大常见的恶性肿瘤，其导致的死亡人数占癌症死亡总数的第四位[1]。大约20–25%的结直肠癌患者在初诊时为IV期[2–5]，同时出现肝脏转移（CRCLM）占15–25%[6]，其中仅局限在肝脏的转移占70–80%[7]。手术切除是治疗CRCLM最有效的方法，但只有少数病人适合直接手术[8]。回顾在勃艮第登记处的结直肠癌肝转移患者的数据（以下简称“登记数据”），尽管纳入范围为-年，但结果显示同时性肝转移患者进行治愈性手术的比例远远低于异时性肝转移患者（分别为6.3%和16.9%）[7]。不接受治疗的CRCLM患者预后显著较差，登记处数据显示，只有不到30%的患者能活过1年，5年生存率不足5%[7]。另外登记数据还显示，同时性肝转移患者5年生存率差于异时性肝转移（分别为3.3%和6.1%）[7]，尽管目前有一些研究认为二者无显著差异[9]。由于近年来影像诊断技术发展，越来越多的病灶可以被早期发现，因此登记数据显示同时性肝转移较异时性肝转移的比例正逐渐增加[10]。然而，既往研究对于同时性转移的定义并不统一，亟需一个标准标准定义来规范未来的研究。结直肠癌肝转移国际多学科专家小组（EGOSLIM组）就同时性肝转移及其治疗策略进行了讨论。由于目前缺乏随机对照试验（RCT）的结论来指导治疗决策，讨论的目的主要包括以下几方面：同时性CRCLM定义；肝转移的影像学检查；病理检查和报告；CRCLM的可切除性；对于原发肿瘤和肝转移的手术时机；化疗方案；术后治疗；MDT诊疗策略。通过对这个共识进行传播，我们希望对于同时性肝转移的治疗更够更加优化。方法国际专家组包括了来自于美国、欧洲、亚洲的结直肠癌肝转移治疗方面的专家，包括一名协调员，5名肿瘤学家（包括2名胃肠病学家），5名肝脏外科医生，1名结直肠外科医生，2名影像科医生，1名病理科医生，1名胃肠道分子肿瘤学家。多学科团队讨论的同时性结直肠癌肝转移的相关议题都会事先由协调员确认，并在会议中向专家组提交。专家组在会议前对所有同时性CRCLM临床诊疗相关荟萃分析、RCT研究及相关研究进行检索回顾，并在会议中进行讨论。在达成共识的过程中使用了德尔菲法。只有专家组所有成员一致通过，或大部分专家组成员同意时，推荐意见才能通过。推荐的强度依据于分类推荐的强度。对于所有的推荐意见都有一个假设，即所有的影像学、手术以及治疗手段都是最佳的。一些专家组成员并不能全程参加会议，还有一些专家在其不擅长的领域选择放弃投票。同时性肝转移的定义和预后目前对于CRCLM的定义仍然不统一。尽管根据定义所有转移都是同时性的（隐匿性或者在诊断时发现），但大部分的定义是指在原发肿瘤诊断、手术时或在诊断、手术之前发现肝转移[13]，也有一些定义指在原发灶确诊后3个月[14,15]，4个月[16]或6个月[17,18]以内发现的肝转移。对于同时性LM手术切除的预后，有研究显示从原发灶诊断到发现肝转移间隔小于12个月，疾病复发危险比为1.3。专家组大部分成员（14/15，93%）认为，不论进行何种治疗，同时出现肝转移是预后不良的标志。Livermetsurvey登记的接受手术的结直肠癌肝转移患者[20]，目前的数据显示，在原发灶诊断时或之前1个月发现的肝转移和诊断后3个月内发现肝转移，生存存在显著差异（P＜0.），5年生存率分别为为39%和44%（图1）。而在诊断时或之前1个月发现的肝转移和诊断后3-6个月或6-12个月发现肝转移，生存率则没有显着差异（图1）。然而，在原发灶发现时或之前1个月发现肝转移与1年后发现肝转移，生存率则显著不同（p＜0.）。尽管缺乏分子生物学资料的验证，上述数据还是支持将肝转移划根据以下时间点进行划分：在原发灶诊断时或诊断前；原发灶诊断后0-12个月；原发灶诊断后12个月以上。共识推荐同时性肝转移的生物学行为及预后差于异时性肝转移，尤其是与迟发性肝转移比较。同时性肝转移应该认为是“同时发现的肝转移”。这是指在原发灶诊断时或诊断之前发现的肝转移。原发灶诊断或手术后12月内发现的肝转移为早期的异时性肝转移。原发灶诊断或手术后12月后发现的肝转移为迟发的异时性肝转移。影像学在检测同时性肝转移中的地位影像学手段主要用于检测和区分肝脏结节并评价肿瘤可切除性。影像学方法包括超声、超声造影、CT、MRI、PET-CT。最佳的评估手段是CT和MRI。对既往文献进行回顾发现，MRI对进行新辅助化疗后的小于1cm的病灶的检测比CT更加敏感，而胸腹联合CT则是肿瘤初始分期的最佳选择。已发布的方法发现四维/三维技术、优化强化及扫描参数可以提供更高的空间分辨率和对比度解析，优于既往文献报道的CT的准确度[23–25,22]。除外技术层面的因素，化疗前进行高质量的影像学基线检查是非常重要的。化疗前更容易发现一些病灶，而且根据化疗的反应也能对这些病灶进行区分。当病灶很难被区分（例如有许多肝脏小结节，包括转移和良性病变）或存在脂肪肝时[26]，应该进行MRI检查。鉴于目前的技术发展和经验，高质量的MRI和CT应该作为手术前的影像学手段。在一项可切除CRCLM患者（不完全是同时性肝转移）术前应用PET-CT对比单纯CT的RCT研究中，增加PET-CT引起的手术策略改变并没有显著差异。目前PET-CT主要建议用于检测远处转移[28,29]。术中超声造影已被证明能够提高新辅助化疗后患者的肝转移癌的检出敏感度，并增加肝转移的R0切除的几率[30]。共识推荐专家组一致认为初始CT应该在注射碘对比剂之前和之后进行，使用低剂量以减少照射暴露是不合理的。如果同时性CRCLM是初始可切除的，医院的经验和专业知识，可以在高质量CT的基础上增加肝脏MRI检查。PET-CT可用于肝外转移的检测，尤其是对于复发或高肿瘤负荷的患者（多结节和/或大的转移灶），或者是计划进行复杂肝切除的患者。影像学在评估肿瘤对术前治疗反应中的作用评价术前治疗的反应（化疗±靶向）可以根据肿瘤大小、形态以及代谢活跃性的变化来判断。肿瘤大小的变化是判断反应的主要指标，但RECIST标准的一些限制使研究者们开始寻找一些替代方法来评估化疗对于肿瘤大小的影响[38]，并定义了一些新的指标，如肿瘤的早期退缩和反应深度[40、41]。目前已证实，在治疗中增加靶向药物如贝伐单抗时，肿瘤大小的变化比非肿瘤大小的形态学变化预测价值要差[35,34]。PET-CT已被越来越多地应用于肿瘤反应率的检测中，但作为横断面扫描的补充来评估结直肠癌转移灶的反应率的作用需要进一步探讨[36,37]。共识推荐下列根据CT影像评估肿瘤治疗反应的信息需要由影像科医生提供：（a）肿瘤大小的反应情况；（b）肿瘤形态学的反应情况；（c）脂肪肝的评估以及门脉高压的情况；（d）术前对于肝脏剩余体积的评估。肝脏MRI适用于存在肝脏脂肪变性以及无法区别肝脏病灶的患者，但常规使用MRI来评价肿瘤反应的价值目前不明确。病理学及分子生物学病理检查在治疗CRCLM（包括同时性肝转移）中是很重要的，主要在以下方面：诊断特殊的肿瘤类型，评价肿瘤切除的完整性以及肿瘤反应率；确定非肿瘤肝脏损伤或术前化疗反应；确定肿瘤脉管浸润方面的生物学行为。因此，通过肿瘤生物学行为以及特定的生物学标记物，如EGFR、KRAS野生型表达、VEGF以及VEGFR，病理学检查提供了对于预后的估量。但目前还没有确定的生物标志物能够用于区分同时性和异时性肝转移。已证实不管是否进行抗EGFR的治疗，RAS（NRAS和NRAS）突变与CRCLM手术后无病生存期和总生存期较短相关。[42–44]。明确化疗后肿瘤的病理反应模式是一项标准的评估，并可用于指导手术。肿瘤对化疗的病理反应率是判断化疗有效性、肿瘤生物学行为以及复发和生存结局的替代标志物。它还可以判别的化疗副作用，如化疗相关的正弦损伤[45]或脂肪性肝炎[46]。只有约10%的肿瘤会发生病理的完全缓解[47，50]。另外，肿瘤退缩等级[49]、存活肿瘤细胞比率[47]和肿瘤边缘厚度（“危险光环”）[50]都被用来评估病理反应。这些标准已被多中心研究证实与肿瘤反应以及生存相关。除了光环厚度以外的其他指标都已被证明能够预测总生存[47,50,48,49,51]。治疗的目标是达到安全切缘，但目前最佳的切缘宽度仍不确定，大多数研究认为，最小切缘为1毫米[52]。肝内微转移只有在显微镜下才能看得见，表明肿瘤侵犯肝窦、门静脉、肝静脉、淋巴管和胆管[53,54]。微转移与肝转移之间由一薄层正常肝实质分开。微转移的发生率以及与肝转移的距离随着肿瘤体积增大而增加[53,55-57]，但大部分都在肝转移癌周围1cm以内。微转移在接受化疗患者中的检出率（25%）低于未接受化疗的患者（60%），但术前化疗并不能显著降低微转移的分布[53]。一些研究表明，微转移会对长期生存产生不利影响[58,57,54]。据推测，相比于5-FU的方案或不接受化疗，异时性CRCLM在接受FOLFOX方案治疗失败后更容易出现生物学行为的改变。而且相比于上述两组，CRCLM肝切除术后辅助FOLFOX更容易出现体细胞突变，且无病生存期和总生存期的预后较差[59]。共识推荐标准的病理报告应该包括：肿瘤大小以及切缘；化疗对非肿瘤肝脏组织的毒性；微转移的情况以及“危险光环”（可能提示肿瘤生物学行为较差）。安全切缘仍然是治疗的最终目的；推荐1mm的最小切缘是有效地。目前没有确定的肿瘤标记物被证实能够区分同时性以及异时性肝转移的生物学行为及预后。肝转移分子检测在评价CRCLM的生物学行为中的地位越来越重要，RAS（NRAS及KRAS）突变已被证实与CRCLM手术后无病生存和总生存较差有关，不管是否应用抗EGFR治疗。预知后事如何，且听下回分解~医院肝胆胰外一科是国内最早进行大肠癌肝转移方面研究的科室之一，在邢宝才教授的带领下，不论是外科手术技巧还是综合治疗理念，近10年来一直走在国内前列。我科倡导新辅助化疗、转化治疗、辅助化疗联合手术的综合治疗，积极开展参与组建结直肠癌肝转移多学科诊治团队(MDT)，同时与国内外多家诊治中心进行多项药物临床试验。每年接诊大肠癌肝转移患者约例，目前已经有多例大肠癌肝转移的患者在我科接受了手术治疗，其中有接近一半的患者存活超过5年，近3年未发生围术期死亡。下载APP
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