原创罕见遗传性血色病2例分享

Case1：

男性，65岁，水泥工，因“发现面色发黑5年余，体重减轻、乏力2年”入住浙江大医院全科医学科病房。

患者5年余前开始自觉面色较黑，晦暗，就诊后发现“肝硬化，肝功能异常”，经对症治疗后肝功能恢复正常。2年前因“体重减轻、乏力”，经查诊断“糖尿病”，予“胰岛素”治疗，血糖控制可。2月前患者因“乏力，全身浮肿”就诊，当时测“血三系减少”，“血清转铁蛋白99mg/dl，血清总铁结合力49.5umol/l”，心超示“全心增大，三尖瓣关闭不全（重度），二尖瓣关闭不全（轻中度），主动脉瓣轻度返流，心包少量积液”，腹部CT示“肝硬化，脾大，胸腹水，肝内铁质沉积考虑”，考虑“血色病，肝硬化失代偿期，心功能不全”，予以对症处理后浮肿消褪出院。入住我院前半月左右患者出现大便次数增多，每天5次以上，为糊便，并逐渐出现肛周疼痛。就诊我院后查随机血糖29.51mmol/l，C-反应蛋白43.9mg/L，遂入住我科。

患者否认高血压病及心肾等重要脏器慢性疾病病史。否认肝炎病史、肺结核病史。吸烟史40年，平均每天2包，戒烟1年；否认长期饮酒史。父亲死于“心肌梗塞”，母亲死于“糖尿病”，3弟2妹建在，育有2女，次女有“铁蛋白异常”。

阳性体征：面色黧黑，全身皮肤晦暗，干燥，多处斑片状色素沉着，胸前区明显；腹平，腹肌略紧张，肝脏肋下未及，脾脏肋下3cm；肛门口可见一大小约4cm肿物，边界清，质地偏软，触之有波动感，局部可见少许黑色结痂；双下肢无浮肿。

入院诊断：血色病？肝硬化失代偿期，糖尿病，肛周脓肿。

入院后检查结果：血三系减少；甲状腺功能、性腺功能、胰岛功能减低；肝功能异常；血清铁93.4ug/dl，转铁蛋白0.75g/l，铁蛋白＞ng/ml；B超：肝脾肿大，门脉高压（门脉主干内径1.4cm），中等量腹水，肛周炎性病灶；心超：左心增大，左室心功能减低（EF48.3%）。胃镜提示：食管胃底静脉曲张（中重度），门脉高压性胃病。Fibroscan(肝脏硬度及脂肪变定量诊断检查)：CAP值dB/m（正常值＜dB/m），E值58.2kpa（正常值＜7.3kpa）。肝脏磁共振扫描：肝实质T1W1和T2W1均呈极低信号，考虑肝内铁质沉积。基因检测结果提示：检出SCL40A1基因的1个已知致病突变c.GA（p.CysTyr;Het）。

入院后予以肛周脓肿切开排脓，静脉抗感染及胰岛素控制血糖，以及护胃护肝，营养支持等对症治疗。期间曾出现肝脓肿，腹腔积液等，经治疗感染情况控制，血糖控制平稳，腹腔积液基本消退。住院约1月后带胰岛素控制血糖，螺内酯利尿降门脉压力，以及护胃护肝药物出院。出院后患者病情稳定。出院半年左右患者突发上消化道大出血，抢救无效，死亡。

Case2：

患者女性，35岁，职员，为Case1次女。因其父亲基因检测发现SCL40A1基因突变，行单基因遗传病基因检测验证，结果提示该位点杂合突变。遂进一步检查，结果提示：血清铁.2ug/dl，转铁蛋白1.19g/l，铁蛋白＞ng/ml；肝功能轻度异常，性激素水平、甲状腺激素水平正常范围；Fibroscan(肝脏硬度及脂肪变定量诊断检查)：CAP值dB/m，E值6.5kpa。肝脏磁共振扫描：肝脏T1W1和T2W1信号均减低，结合临床考虑“血色病”肝铁质沉积。该患者除外皮肤较黑外无明显症状及阳性体征，但结合肝脏MRI结果及基因检测结果，考虑遗传性血色病诊断明确。目前已开始服用恩瑞格（地拉罗司）20mg/kg/天驱铁治疗，随访观察。

讨论：

遗传性血色病是一种以铁代谢异常，网状内皮系统铁过度沉积为特征的遗传性疾病。根据基因突变位点以及发病机制的不同，遗传性血色病可分为4型。

1型血色病主要涉及HFE基因突变，为经典血色病，是最常见的类型，呈常染色体隐性遗传。CY纯合突变为最常见基因突变类型，白种人中患病率高（纯合子占3%-5%），但在非白种人中罕见。

2型血色病因其发病年龄早，病情较重，又称为幼年型血色病，其有因分别涉及HJV基因和HAMP基因而分为2A和2B。

3型血色病的突变基因TfR2，主要编码转铁蛋白受体2。

上述3种类型的遗传性血色病，均属于常染色体隐性遗传，其基因突变的结果均最终导致铁调素这一目前唯一已知的调节体内铁稳态的蛋白合成不足，引起小肠铁吸收和网状内皮系统铁释放增加，最终铁沉积在肝脏、心脏、胰腺等组织。

而和上述3种类型的遗传性血色病不同的是，4型血色病呈常染色体显性遗传，且患者的铁调素合成正常，其基因突变的结果为泵铁蛋白的功能障碍或泵铁蛋白的铁调素抵抗，导致铁调素无法调节泵铁蛋白的功能，最终使得机体无法调节小肠铁吸收以及网状内皮系统的铁释放过程。

根据基因突变导致泵铁蛋白“功能缺失”和“功能获得”，可将4型血色病分为A型和B型。前者基因突变导致泵铁蛋白功能障碍，铁无法从网状内皮系统内释放入血，过多的铁沉积在网状内皮系统。后者基因突变导致泵铁蛋白对铁调素产生“抵抗”，小肠铁吸收和网状内皮系统铁释放的过程不受调控，最终引起铁代谢的失稳。

本文所报道的致病突变c.GA（p.CysTyr;Het）最早由Viprakasit等于年报道的一个泰国的家系，其特点为发病早，病情重，而国内尚无该致病突变的报道。本文所述两位患者为父女关系，且均为杂合子，符合常染色体显性遗传特性。父亲由于发现时已存在肝脏受累情况，一直未曾进行有效治疗措施，来我院就诊时已存在多脏器功能受损，包括肝硬化失代偿期，继发性糖尿病，性腺功能及甲状腺功能减低，心脏亦有累及，皮肤改变尤为显著。治疗重点在于针对并发症的对症支持治疗，且患者无法耐受静脉放血疗法及驱铁剂治疗，故未能采取针对病因治疗。最后患者死于肝硬化失代偿期并发症消化道大出血。女儿则体现出该型血色病发病较早的特点，尽管尚未出现脏器功能受损，肝内铁沉积已十分显著，Fibroscan亦提示存在肝硬化倾向。目前选择恩瑞格（地拉罗司）20mg/kg/天驱铁治疗，密切随访治疗效果及病情变化。

(转载请注明来源：浙医二院全科荟萃。)

作者：吴玲燕

编辑：袁豪杰

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