Chest肺动脉高压治疗的性别差异

　女性在肺动脉高压患者中占主体地位。在已注册的肺动脉高压患者管理系统中，男女患者比例为1:4，在英国注册患者及法国注册患者中该比例均为1:2。但是肺动脉高压男性患者的预后较女性患者差。女性患者5年生存率约为62%，而男性患者约为52%。一直以来，很少有人理解和研究造成生存率差异的原因。

　　肺动脉高压在肺血管临床研究中比较特殊。因为在很多随机对照研究中，入选的男性患者数量不足。实际上，在许多针对肺动脉高压扩血管治疗的大规模研究中，入选的男性患者不足25%。造成随机对照研究中男女比例与注册患者中男女比例不同的原因尚不清楚，这可能反应了诊断及实验的偏倚。尽管正式研究中男性患者数量有限制约了对肺血管扩张治疗性别差异的研究，但是仍然已经有许多研究来探讨造成性别差异的原因。在此之前已经有六项提交给美国食品药品监督管理局的针对内皮素受体拮抗剂（ERAs）的随机对照研究。这些研究均证实了不同的性别和种族对ERAs反应不同。例如在一项研究中经过ERA治疗12周后，使用ERA组中的男性患者6分钟步行距离增加16.7米，而女性患者增加44.1米。

　　在注册患者的数据说还可以发现右心室功能也存在性别差异。特别是Kawut教授以及Ventetuolo教授的团队在研究中发现：在没有心血管疾病的情况下，男性右室射血分数（RVEF）比女性低；在使用激素治疗的女性患者人群中，高雌激素水平与高RVEF具有相关性。

　　除外在药物临床试验中缺少男性患者数据，在研究肺动脉高压形成机制的基础研究中也优先选择女性患者作为样本。但是既往有关肺动脉高压的数据均来源于雄性动物模型。在缺氧性肺动脉高压动物模型中，雌激素不仅仅可以通过NO途径有效扩张肺血管，还可以逆转右心室肥大。相应的在肺动脉结扎小鼠模型中（该模型中小鼠右心室肥厚而且并没有合并肺血管疾病），经阉割而造成睾酮减少的雄性小鼠的生存状况得到改善。综上所述，这些研究均将注意力集中在一个主题上，那就是性激素在肺动脉高压造对右心室造成影响这一病理生理过程中发挥的作用。

　　Jacobs教授以及他的团队在近期发表在Chest上发表的相关的研究。在该文章中，作者研究了造成肺动脉高压男性患者预后较差的原因。他们回顾性的研究了阿姆斯特朗医疗中心的名肺动脉高压患者。在治疗前，这些患者均行右心导管检查以及心脏MRI，为临床基线资料留下了数据和记录。平均随访时间为5.7年，男性患者5年生存率较低，为63%。女性患者5年生存率为85%。这些结果与之前的研究结果保持一致。与女性患者相比，男性患者的6分钟步行距离短，功能分级较差，脑钠肽水平较高。重要的是，男性患者无论治疗前还是接下来随访观察的右心功能数据（包括肺动脉压，心排出量，肺血管阻力）与女性患者存在不同。男性患者的基线资料所显示的状况较差，接下来也质疑男性患者肺血管对扩张血管治疗的反应性。男性患者和女性患者的给药方式以及给药剂量是相同的，不会造成治疗结果的差异。

　　RVEF的不同可能是造成这种不同的一种解释。在女性患者中，RVEF可以得到平均3.6%的改善，而在男性患者中RVEF下降约1.0%。除去混杂因素影响，中介分析表明肺动脉高压预后的行呗方面的差距有约30%是由RVEF的不同造成的。当然，该项研究依然遗留了很多造成男性患者预后较差的病理生理原因未能够得到分析和解决。但是这项研究回避了一个问题，那就是为什么心输出量和每搏输出量之间并不存在性别差异。由于男性右心室收缩末期和舒张末期的容量要大于女性，这就暗示了慢性患者右心室重塑较为严重，这可能用来解释以上的问题。由于该研究是回顾性研究，本身具有偏倚所造成的局限性，所以病因学并未弄清楚。而且作者在文章中并没有提及病例从确诊到入选所用的时间还是本身就研究就是新发病例和现有病例的混合。

　　哲学家JohnLocke曾经发明过“诉诸无知”这个词语，人们断定一件事情正确，只是因为没有足够的证据去反驳它。目前，肺动脉高压的随机对照研究并没有有力的证明肺动脉高压男性患者对药物的反应性。当然，男性患者对于肺动脉高压治疗无效的推断也是不明智的。同样的情况也出现在心脏除颤仪的置入在收缩性心力衰竭中的作用一样。在这个领域中，女性患者并没有得到充分的研究，系统回顾中，女性收缩性心力衰竭患者的死亡率在植入起搏器后并没有得到改善。但是由于缺乏具有说服力的数据，否认该治疗在女性患者人群中的意义又太草率和不妥。重要的是需要设计严谨的研究来找出造成数据之间差异性的原因。对于肺动脉高压，重要的是找出男性患者对于肺血管扩张药物反应差的原因和预后差的原因。换句话来说就是对女性好的东西对男性未必好。为了寻找原因，我们需要进一步做大规模的随机对照研究以及长期的流行病学研究。Jacobs教授在他的文章中给出了30%的答案，剩下的谜题仍有待于继续发掘。

文章来源：CHEST//6/JUNE

文章作者：NathanHatton,MD；JohnJ.Ryan,MD；SaltLakeCity,UT

文章编译：小铁匠的米兰

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