门脉性肺动脉高压的ldquo传说r
作者：HilaryM.DuBrockMichaelJ.Krowka
单位：梅奥诊所医学博士
门脉性肺动脉高压（portopulmonaryhypertension，POPH）是伴或不伴晚期肝病患者在门静脉高压基础上，出现以平均肺动脉压升高（mPAP）和肺血管阻力（PVR）增加为特点的疾病，目前被归为肺动脉高压（PAH）的一个亚型。
临床POPH较肝肺综合征相对少见，既往多不受重视，早期发现率低，容易漏诊，治疗相对困难。并且，关于POPH的预后和治疗仍然存在许多“传说”和误解。本文的目的是将一些常见的误解罗列出来，并将一一阐述其“真相”。
POPH与肝肺综合征（HPS）
“传说”：POPH和肝肺综合征（HPS）是相互排斥的两种疾病。
普遍认为POPH和HPS是肝病的两种不同的肺血管并发症。实际上，POPH的特点是肺血管收缩，可导致右心衰竭，而HPS的特点是肺内血管扩张（IPVD）和低氧血症。虽然这看起来像是两种相反的疾病，但它们并不相互排斥。
目前已有HPS患者同时伴有POPH的报道。在大多数情况下，HPS先于POPH诊断或同时诊断，而POPH的发生早于HPS的报道很少。同时患有HPS和POPH患者的病情难以被控制，因为肺动脉高压（PAH）靶向药物治疗理论上可以通过增强血管舒张使低氧血症恶化。我院的做法是用PAH靶向药物治疗POPH，同时采用支持性治疗方式管理HPS，并考虑肝移植，以尽快改善HPS。
先前患有HPS的患者在肝移植后发生POPH的病例也有报道。一种假设是，当与HPS相关的肺血管扩张在肝移植后消失时，POPH被“揭露了出来”。IPVD（HPS的特征之一）在POPH中是常见的，患病率为59%。与不伴有IPVD的患者相比，POPH合并IPVD患者的生存率也更低。
“真相”：肺内血管扩张在POPH中较为普遍，同时POPH合并HPS的诊断也越来越被认可。
POPH的病理生理学
“传说”：关于POPH的病理生理学知之甚少。
POPH是在肝硬化或非肝硬化门脉高压的基础上进展的，POPH的存在和严重程度与肝病的严重程度无关，但POPH与门体分流的患病率增加有关。这表明来自内脏循环的血管活性因子在疾病发病机制中发挥着作用，但究竟是哪些因子在起作用尚不清楚。而经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）尚未被确定为POPH的危险因素，但POPH患者应避免进行TIPS术。
最近的研究表明，性激素、炎症、内皮素-1和骨形成蛋白（BMP）信号传导参与了POPH的发病机制。Roberts等人在POPH患者中发现了雌激素信号的遗传变异和更高的血清雌二醇水平。在另一项研究中，POPH患者循环中巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）水平较高，后者是一种促炎细胞因子。Nikolic等人最近描述了POPH和BMP9之间的关系，BMP9水平降低与POPH患者无移植存活相关。此外，在动物模型中给药BMP9可改善门脉高压症状。
这些最新发现为POPH的发病机制提供了重要见解，并促进了新型治疗药物的开发。尽管取得了这些进展，但仍需要进一步的研究来更好地了解POPH与其他PAH亚型有何不同，并确定治疗方法。
“真相”：目前的研究显示，性激素、炎症和BMP9信号削弱与POPH的发生相关。
POPH的治疗研究
“传说”：目前尚未开展关于POPH治疗的前瞻性随机对照试验。
根据第六届世界肺动脉高压研讨会意见，POPH与特发性PAH、遗传性PAH和相关因素所致PAH等一起被归为第1类PAH。第1类PAH的随机对照试验已导致10种PAH靶向药物获批。这些药物已被证明能改善患者的运动能力、肺血流动力学和临床结局。然而，POPH患者被排除在大多数临床试验之外。因此，POPH的PAH靶向治疗证据主要基于病例集和临床经验。
根据我们的经验，POPH的治疗方法取决于POPH的严重程度和潜在肝病的严重程度，以及肝移植的需求/紧迫性。我们倾向于对具有高风险特征的患者（如运动性晕厥或严重右心室功能不全）和需要紧急肝移植的患者进行早期胃肠外前列环素治疗。
在晚期肝病模型（MELD）评分较低且门脉高压程度较轻的患者中，我们通常采用序贯疗法，首先使用内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶-5抑制剂，然后在3-6个月内添加第二种药物（如果有临床指征）。我们采用序贯疗法而非联合疗法的原因是，在许多患者中采用单一疗法就可达到治疗目标，且副作用最小。
PORTICO是第一个成功完成的随机对照试验，该试验用于评估POPH的PAH靶向治疗的安全性和有效性。在4期研究中，一种内皮素受体拮抗剂马昔腾坦使受试者PVR下降了35%，并具有良好的肝脏安全性。
最近完成的一项针对POPH患者的多中心开放标签临床试验报告称，安立生坦改善了患者的血流动力学。一项meta分析也发现，PAH靶向药物可以改善mPAP、心输出量（CO）、PVR和6分钟步行距离。这些研究证明了PAH靶向药物对POPH的疗效以及在临床试验中纳入POPH患者的重要性。
“真相”：近期完成了多中心随机对照试验和开放标签临床试验，证明了PAH靶向药物治疗POPH的安全性和有效性。
肝移植指征
“传说”：平均肺动脉压（mPAP）必须＜35mmHg才能进行安全的肝移植。
根据欧姆定律，由于：1）PVR增加；2）心输出量（CO）增加；或3）肺动脉楔压（PAWP）升高，可能发生在容量超负荷或射血分数保持不变的心力衰竭情况下（图1）。mPAP和这些其他因素之间的关系为：mPAP=CO×PVR+PAWP。
图1典型的肝脏疾病的肺血流动力学特征
注：PVR、CO或PAWP的增加可导致mPAP升高。
右心导管检查对于POPH的准确诊断至关重要，可将POPH与mPAP升高的其他原因区分开来，而POPH的诊断可影响患者能否接受肝移植。POPH的特征是由于PVR增加和动脉血流阻塞导致的mPAP升高。然而，在用PAH疗法进行有效治疗后，PVR通常会降低，CO会增加（图1）。尽管PVR有所改善，但这可能导致接受治疗的POPH患者的mPAP持续升高。
mPAP用于对围手术期风险进行分层。年，一项针对43名POPH患者的回顾性分析报告了50%的围手术期心肺死亡率，这些患者的mPAP为35-50mmHg，在肝移植时PVR值高于dynes-s-cm-5。mPAP50mmHg的患者死亡率为%。重要的是，大多数患者并没有进行PAH靶向治疗，而是进行了肝移植。
“真相”：安全和成功的肝移植可以在mPAP35mmHg和PVR正常（dynes-s-cm-5）的情况下完成。
POPH的预后
“传说”：对于POPH患者肝移植后的长期预后，我们知之甚少。
Yoshida在年首次报告了肝移植后POPH得到逆转的病例。随后的回顾性研究证明，PAH治疗联合肝移植疗效显著。不过，也有肝移植后POPH患者的病情和血液动力学恶化的报道。因此，决定是否对POPH患者进行肝移植——尤其是那些无失代偿性肝病的患者——具有挑战性。
目前，已经发表的几项研究描述了POPH患者肝移植后的长期结局（表1）。尽管这些研究跨越了几十年，在此期间PAH治疗方案发生了巨大的变化，但这些研究中累积的经验加深了我们对肝移植后短期和长期结局的理解。早期围手术期和移植后POPH相关死亡风险最高，而大部分患者移植后死亡发生在前6个月内。在此期间，一些患者可能经历了短暂的POPH恶化。
表1POPH患者移植后的生存率
*未发表
由于移植后前6个月内患者死亡率增加，我们倾向于在肝移植后3-6个月内继续进行PAH治疗，随后根据临床、超声心动图和血液动力学指标选择停止治疗的时机。
在高风险期存活的患者中，约50%的患者实现了临床和血液动力学“治愈”，并且能够在移植后停止PAH治疗而无不良反应。不幸的是，从临床恶化到POPH的改善，个体经肝移植后是否获益是不可预测的。
根据最近对文献的系统回顾，当肝移植被认为是“安全可行的”时，PAH靶向治疗和肝移植的联合应用为POPH患者提供了最佳的预后。总之，这些最近发表的研究表明，肝移植对某些POPH患者是有益的。
“真相”：目前已有描述POPH长期结局的病例被报道。
结语
近年来，人们对POPH的病理生理学、治疗和预后有了更深入的了解。当务之急是消除当前的“传说”与误解，以推进和规范对POPH患者的管理。
医脉通编译整理自：DuBrockHM,KrowkaMJ.Themythsandrealitiesofportopulmonaryhypertension.Hepatol.09June.
