直播回放丨原发性肝癌诊疗规范
编者按：年12月7日，国家卫生健康委员会在上海正式发布了《原发性肝癌诊疗规范(年版)》（以下简称规范），旨在进一步提升中国肝癌诊疗水平提供权威和规范化指导。为了促进规范在临床实践中的应用，发挥其提高医疗服务质量的重要作用，中国健康促进与教育协会携手中国抗癌协会肝癌专业委员会，将主办“卫健委《原发性肝癌诊疗规范（年版）》在线教育项目”，通过解读《原发性肝癌诊疗规范（年版）》，规范肝癌临床诊疗，改善肝癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，优化医疗资源，更好地为肝癌患者提供更优质的诊疗服务。3月6日，第一期在线教育项目已顺利结束。为了帮助广大同道及时梳理课程内容，更好地学习掌握规范，特将直播内容进行了总结回顾，以飨读者。
在第一期的在线教育课程中，医院樊嘉院士进行了开场致辞，周俭教授、曾蒙苏教授分别对规范的“外科治疗”和“影像诊断”两部分内容进行了解读。孙惠川教授则针对肝癌免疫治疗的最新进展进行了深入解析。
肝癌外科治疗更新解读肝癌外科治疗更新要点主要包括：1）重点强调早诊早治，2）术前安全性的评估，3）新的规范指导治疗，4）术后复发转移防治。早期诊断、早期治疗对于手术治疗至关重要。医院-年回顾性调查，50%以上长期生存者来自小肝癌切除。血清学甲胎蛋白水平、腹部B超、CT+增强、核磁共振+增强等影像诊断技术可以帮助临床早期诊断，医院新开发的肝癌早期诊断miRNAs试剂盒也可以达到敏感性76%、特异性90%的诊断水平。手术安全评估，术后肝功能不全的预测，包括影响术后肝功能不全的因素还有术中出血量、门脉阻断时间、合并症、年龄、糖尿病、感染等等，包括肝脏硬度测定优于肝静脉压力梯度，加上肝脏储备功能等等这些预测，可以帮助提高准确性。此外，虚拟肝脏指导手术方案制定可以提高手术安全性。规范的核心是中国肝癌分期方案（CNLC），可以分Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。手术治疗作为肝癌治疗的主要手段，在Ia期、Ib期、IIa期中均以手术切除为主，而IIb期和IIIa期部分的患者也可以选择性手术切除。规范特别修订了各分期肝癌的手术切除标准。已有证据显示腹腔镜肝切除术后病人预后优于射频消融，特别是肿瘤位于周边部位；在有经验的中心，腹腔镜肝切除出血更少；ICG荧光、3D腹腔镜、机器人辅助将成为腹腔镜肝切除的重要工具，并将有助于提高肝癌病人手术切除效果。术后转移复发影响患者的长期生存。研究表明，干扰素α能够延迟复发或者改善术后切除的复发率。预防介入、抗HBV治疗降低复发转移率，提高生存率。此外，CFDA/FDA获批晚期肝癌系统治疗有望用于术后辅助治疗，免疫治疗特别是PD-1、PD-L1、CTLA-4阻断剂值得期待。研究显示，传统中药槐耳颗粒也能够降低术后的复发转移。总之，规范在外科治疗部分提出了基于肿瘤及预后的中国的肝癌的分期，适当扩大了肝切除的手术适应证，提高了肝癌伴血管侵犯治疗方法选择的多样性，适当扩大了肝癌肝移植的适应证，包括晚期肝癌患者以及终末期肝功能不好的患者。当然，肝癌外科治疗要重视多学科协作（MDT），需要强调术前、术中、术后，包括跟内科、外科系统化疗、放疗等多学科的综合治疗。肝癌影像学诊断路径解读超声检查因操作简便、实时无创、移动便捷等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。血清甲胎蛋白（AFP）+超声在肝癌早期筛查中发挥着重要作用。动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法，增强扫描动脉期应避免动脉早期而选择动脉晚期，它对于肝癌的检出和定性都有帮助。
年8月份WHO更新的消化系统蓝皮书中明确指出，小肝癌是指诊断直径小于2cm的肝癌。由于肿瘤体积小，在病程中相对较早，小肝癌的诊断对于肝癌的早期诊断具有重要意义。肝脏多模态MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可多方位多序列参数成像的优势，且具有形态结合功能（包括扩散加权成像等）综合成像技术能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。
肝癌的强化方式有三种，一种是平扫低信号，动脉期明显强化，门脉期变成低信号，即“Washin，Washout”这是一个典型的肝癌表现，约占85%~90%。第二种表现，平扫是低信号，动脉期有明显强化，门脉期变成等信号，即有Washin，没有Washout，这也是肝癌的一种表现，约占10%~15%。第三种表现，平扫是一个等信号，动脉期明显有强化，门脉期变成低信号，这也是一种肝癌的强化方式，占比5%。注意有无脂肪成分/包膜样征象-门脉或延迟环状强化/镶嵌征，有助于肝癌的诊断或者鉴别诊断。
总而言之，我们应遵循“先规范、后个体、再创新”的原则，正确理解肝细胞肝癌发生发展变化的过程，强化预防提高认识，定期随访，特别是对于高危人群六个月、非常高危人群三个月的定期检查，这对于实现肝癌早诊早治具有重要意义。
肝癌免疫治疗进展解析肝癌药物治疗的发展史，从年索拉非尼上市成为首个肝癌的治疗药物后的近十年里，尽管我们有很多尝试和研究，但是都没有达到阳性的结果。自年开始，靶向治疗和免疫治疗均取得了显著进展。年11月，免疫治疗联合抗血管生成药物更是成为首个疗效优于索拉非尼标准治疗的治疗方案。
为何是免疫治疗联合抗血管生成药物？这要从两项失败的研究谈起。在免疫治疗进入肿瘤治疗以后，前几年有两项重要的研究，旨在考察免疫治疗单药治疗肝癌的效果：一个是纳武单抗作为一线治疗与索拉非尼做的对照研究（CheckMate-研究），尽管可以看到纳武单抗显示出临床获益，但是未达到预设的统计学差异；第二个研究是帕博利珠单抗单药治疗索拉非尼治疗后进展的患者（KEYNOTE-研究），与安慰剂进行对比，尽管用PD-1抗体的患者生存似乎要超过用安慰剂的患者，但是也没有达到主要研究终点。
PD-1抑制剂联合抗血管生成药之所以在多种肿瘤的治疗中取得惊人的效果，与二者在免疫循环的不同步骤同时发挥重要作用有关，并且具有协同效应。PD-L1抑制剂的作用是解除肿瘤细胞对于T淋巴细胞作用的抑制，然而只有在T淋巴细胞能够充分进入到肿瘤微环境中，PD-L1抑制剂的作用才能得到充分发挥。
年8月，在日本札幌召开的APPLE大会上公布了一项基于国际、多中心的Ib期GO研究，观察了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（以下简称T+A）联合治疗不可切除肝癌、晚期肝癌患者的安全性和有效性。研究纳入例患者，中位随访时间达到了12.4个月。值得一提的是，该项研究的入组标准包含了具有微血管癌栓（MVI）和/或肝外侵犯（EHS）的患者，其比例达到88%，可以说患者肿瘤的恶性程度非常高。结果显示，主要研究终点：IRF基于RECIST1.1评估的客观应答率（ORR）为36%。关键次要研究终点：IRF基于肝癌mRECIST评估的ORR达到了39%，总生存期（OS）达到了17.1个月，无进展生存期（PFS）均为7.3个月。
继而在年11月于新加坡召开的ESMOAsia会议上公布了IMbrave研究阳性的结果。这个研究比较了“T+A”与索拉非尼标准治疗的疗效和安全性，主要研究终点为OS和PFS。可以看到，OS和PFS均取得了统计学显著的和具有临床意义的改善。
在年肝癌峰会（LiverCancerSummit）上公布了“T+A”免疫联合疗法IMbrave研究的中国亚群数据研究结果。来自于名中国患者的数据显示，与现有标准治疗方案索拉非尼相比，T+A免疫联合治疗方案在OS和PFS方面均具有临床意义的改善，且与全球人群的结果一致。安全性方面，“T+A”在中国人亚群中耐受性良好，毒性可管理，安全性特征与每个单独药物和潜在疾病的已知安全性一致。
总之，IMbrave研究的成功是晚期肝癌治疗的重大突破，终于打破晚期肝癌一线治疗的僵局，同时展现了抗血管药物与免疫疗法联用的广阔前景。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼在中国人群亚组中，OS和PFS获得临床意义上的改善,有望改变中国晚期肝癌的临床实践。免疫治疗已经进入3.0时代，期待免疫治疗能在围手术期治疗、局部治疗中显示出积极疗效，全面改善肝癌治疗现状。
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