马西替坦治疗门脉高压性肺动脉高压的4期多

本/期/解/读

马西替坦治疗门脉高压性肺动脉高压的4期多中心RCT临床试验分析（PORTICO）

Macitentanforthetreatmentofportopulmonaryhypertension(PORTICO):amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase4trial

作者：

SitbonO,etal.

翻译：

医院呼吸与危重症医学科孙宇新黄慧

文献来源：

LancetRespirMed.;7:–

DOI:

10./S-(19)-8.

背景及目的

迄今尚无评价药物治疗门脉高压性肺动脉高压的随机临床试验的相关报道，但已证实内皮素受体拮抗剂马西替坦在肺动脉高压患者中的长期疗效和良好的肝脏安全性。拟通过本研究来明确马西替坦对门脉高压性肺动脉高压的疗效和安全性。

方法

1、PORTICO是一项联合七个国家、36个医学中心开的、4期临床试验，试验分为两个阶段：为期12周（weeks）的双盲试验期（将受试者1:1随机分入马西替坦10mgqd组和安慰剂组），以及后续12周的开放性延长期试验。

2、受试者入选条件：（1）年龄≥18岁的门脉高压性肺动脉高压患者；（2）6分钟步行试验距离≥50m；（3）肺血管阻力≥dyn·s·cm–?；（4）不伴有严重肝损伤（Child-Pugh分级C级或终末期肝病评分≥19分）。

3、主要终点为第12周时的肺血管阻力与基线值的比值（全分析集）；全程评估治疗药物的安全性。

结果

1、年6月23日至年7月28日期间，共纳入符合标准的85例受试者，随机分配至马西替坦组（n=43）和安慰剂组（n=42）。在基线状态时，54名/64%患者既往曾接受抗肺动脉高压治疗；大多数患者处于WHO功能分级II级(50，59%)或III级(33，39%)，6分钟步行试验平均距离为.5m（SD.9m）。

2、在第12周时的肺血管阻力与基线的比值分别为：马西替坦组0.63，vs安慰剂组0.98，12周时两组肺血管阻力的比值是0.65，提示相较于安慰剂组，马西替坦组患者的肺血管阻力下降了35%。

3、在双盲期（第一阶段，治疗12周）的不良事件（AE）发生率分别为：马西替坦组（36例/84%）和安慰剂组（33例/79%)；严重不良事件（SAE）发生率分别为：马西替坦组（9例/21%）和安慰剂组（6例/14%)。马西替坦组4例/9%患者因AE而中止治疗，安慰剂组无类似情况。双盲期最常见的AE是外周水肿：马西替坦组11例/26%vs安慰剂组5例/12%，其他不良事件包括头痛、贫血、支气管炎等。

结论

PORTICO结果显示：马西替坦在降低门脉高压性肺动脉高压患者的肺血管阻力方面效果显著，且未发现药物相关性肝脏安全性问题。（ClinicalTrials.gov注册号为NCT）

原文摘要

BACKGROUND

Nodedicatedrandomisedclinicaltrialshaveevaluatedtherapiesforpulmonaryarterialhypertensioninpatientswithportopulmonaryhypertension.Theendothelinreceptorantagonistmacitentanhasdemonstratedlong-termefficacyinpulmonaryarterialhypertensionwithagoodhepaticsafetyprofile.Weaimedtoevaluateefficacyandsafetyofmacitentaninpatientswithportopulmonaryhypertension.

METHODS

PORTICOwasaphase4studydonein36centresinsevencountries,consistingofa12-weekdouble-blindperiod(randomlyassigned1:1tomacitentan10mgorplacebooncedaily)followedbya12-weekopen-labelperiod.Adults(≥18years)withportopulmonaryhypertension,a6-minutewalkdistanceof50mormore,andwithpulmonaryvascularresistanceofdyn·s·cm-5ormorewithoutseverehepaticimpairment(Child-PughclassCormodelforend-stageliverdiseasescore≥19)wereeligible.Theprimaryendpointwaspulmonaryvascularresistanceatweek12,expressedasratioofbaselineinthefullanalysisset.Safetywasassessedthroughout.ThistrialisregisteredatClinicalTrials.gov,numberNCT.

FINDINGS

BetweenJune23,,andJuly28,,85patientswererandomlyassignedtomacitentan(n=43)orplacebo(n=42).Atbaseline,54(64%)werereceivingbackgroundtherapyforpulmonaryarterialhypertension.MostpatientswereWHOfunctionalclassII(50,59%)orIII(33,39%)withamean6-minutewalkdistanceof·5m(SD·9).Atweek12,thegeometricmeanratioofbaselinepulmonaryvascularresistancewas0·63(95%CI0·58-0·67)inthemacitentangroupand0·98(95%CI0·91-1·05)intheplacebogroup,correspondingtoaratioofgeometricmeanforpulmonaryvascularresistanceof0·65(95%CI0·59-0·72,p0·),whichinturnrepresenteda35%(95%CI28-41)reductioninpulmonaryvascularresistancewithmacitentanversusplacebo.Duringthedouble-blindperiod,36(84%)macitentan-treatedand33(79%)placebo-treatedpatientshadadverseevents,andnine(21%)andsix(14%),hadseriousadverseevents.Four(9%)macitentan-treatedpatientshadanadverseeventleadingtodiscontinuationversusnoneintheplacebogroup.Themostfrequentadverseeventduringthedouble-blindperiodwasperipheraloedema(11[26%]inthemacitentangroupandfive[12%]intheplacebogroup).

INTERPRETATION

Macitentansignificantlyimprovedpulmonaryvascularresistanceinportopulmonaryhypertensionpatients,withnohepaticsafetyconcerns.

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作者介绍

孙宇新

呼吸与危重症医学科硕士在读

医院呼吸与危重症医学科级硕士研究生，所在课题组主要从事间质性肺病方向的临床和基础研究。

黄慧

副主任医师副教授硕士生导师

中华医学会呼吸病分会间质病学组组员；《中华结核和呼吸杂志》通讯编委。

主要从事结节病、各种弥漫性间质性肺病、特殊肺部感染（如诺卡菌、放线菌等）的临床和基础研究。作为主要研究者参与多个抗纤维化药物治疗特发性肺纤维化的国内外多中心临床试验。以第一作者、通讯作者在国内外核心期刊发表论文20余篇；主持国自然青年基金1项，参与多项国自然、科技部重大专项。

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