CHESS之声丨门静脉高压1901月评
各位专家同道新年好，在本期门静脉高压月评中，我们检索了18年12月期间，PubMed发表的门静脉高压诊疗领域文献共6篇（诊断监测3篇、多学科治疗3篇）。
本期邀请到CHESS研究组：海军医院影像科范丽教授、中国人民医院消化内科杨妙芳、医院普外科朱晓亮教授进行联合解读。
1.血氨作为无创标记物预测食管静脉曲张及其出血风险
ElzeftawyA,MansourL,KobtanA,etal.EvaluationoftheBloodAmmoniaLevelasaNon-invasivePredictorforthePresenceofEsophagealVaricesandtheRiskofBleeding.TurkJGastroenterol..
食管静脉曲张（EV）及其引发的上消化道出血是门静脉高压最主要的并发症之一。电子胃镜检查是诊断EV的金标准，而找到一种诊断EV的非侵入性方法并可预测出血风险则能降低内镜检查的成本和不适感。ElzeftawyA等人评估了血氨水平预测EV存在和出血风险的价值，相关内容发表在近期出版的TurkJGastroenterol杂志上。
该项横断面研究共纳入名接受上消化道内镜检查的肝硬化患者，同时对每位患者行腹部超声检查，并计算Child-Pugh评分和测量血氨。
结果显示，EV组患者的血氨水平明显高于非EV组患者（P0.），静脉曲张出血风险高的患者血氨水平高于低风险的患者（P=0.）。
因此，血氨水平的升高和脾静脉直径增加是存在EV和出血危险的预测因素，血氨水平与内镜风险指征和出血风险相关，并是其独立预测因子。所以，血氨检测有望应用于临床以减少肝硬化患者接受内镜筛查的数量。
简评丨祁小龙
CHESS研究组
食管胃静脉曲张及其破裂出血风险诊断的金标准是电子胃镜。国际BavenoVI共识推荐对高出血风险的静脉曲张进行一级预防。然而，电子胃镜检查属于有创操作且会带来不适感，临床实践中很难对代偿期肝硬化患者实施，导致错过高出血风险静脉曲张一级预防的最佳时机。因此，找到一种高风险静脉曲张的无创筛查标记物具有重要临床价值。
氨是一种对人体有害的物质，脑和肾脏等器官的氨与谷氨酸作用生成谷氨酰胺后被运输到肝脏，在肝脏转变成尿素或其他含氮化合物后由肾脏排出体外。发生严重肝病时，氨不能从循环中清除，引起血氨升高。因此，血氨浓度的检测有助于肝硬化、肝性脑病、重型肝炎等疾病的诊断、治疗和预后。本研究报道，血氨预测静脉曲张存在的最佳阈值为μg/dL，其诊断准确性达83.4%。当血氨浓度进一步升高超过μg/dL时，提示高出血风险静脉曲张的存在，但准确性仅为64.2%。
本研究在以下方向值得探索：①对于高出血风险静脉曲张的判定，本研究采用了日本标准而非Baveno国际标准，因此血氨对于Baveno标准的静脉曲张出血风险价值有待验证；②研究纳入的名患者均为HCV导致的肝硬化，血氨在其他肝硬化病因人群（HBV、酒精性或非酒精性脂肪性肝病等）的诊断价值需要验证；③所有受试者未进行门静脉压力（HVPG）的评估，因此血氨与HVPG的相关性是另一个可探索的方向。
特别强调的是，本研究方法学指出，血氨检测前应禁食、禁烟且禁剧烈运动；此外，血标本久置会造成红细胞产生并释放大量血氨，导致检测结果急剧增高。因此，临床实践中要特别注意在标本采集后应立即送检并建议30min内完成血氨检测。
2.基于CT血管造影的虚拟肝静脉压力梯度(CHESS)：一项门静脉高压无创诊断的前瞻性多中心研究
QiX,AnW,LiuF,etal.VirtualHepaticVenousPressureGradientwithCTAngiography(CHESS):AProspectiveMulticenterStudyfortheNoninvasiveDiagnosisofPortalHypertension.Radiology..
近日，我国CHESS研究组QiX等，开发并验证了基于CT血管造影图像的肝静脉压力梯度（HVPG）计算模型，即虚拟HVPG，以实现肝硬化患者门静脉高压的无创诊断。相关研究发表在Radiology杂志。
该项前瞻性多中心诊断试验（ClinicalTrials.gov：NCT）纳入了年8月至年4月期间在三大肝病中心招募的名符合条件的连续受试者。这些患者的平均年龄47岁（21～75岁），其中68名为男性，平均年龄44岁（21～73岁），34名为女性，平均年龄52岁（24～75岁）。无论肝硬化是由何种病因所致，患者均接受经颈静脉HVPG测量、多普勒超声和CT血管造影。最后采用三维模型重建和计算流体动力学方法来研发虚拟HVPG技术。
结果显示，在训练队列中（n=29），虚拟HVPG预测有临床显著性门静脉高压（CSPH）的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.83（95%可信区间[CI]：0.58～1.00）。在验证队列（n=73）中前瞻性证实了其诊断性能，AUC为0.89（95%CI：0.81～0.96）。观察者间和观察者内部的一致性分别为0.88和0.96，显示了虚拟HVPG测量具有良好的重复性。虚拟HVPG与有创HVPG间存在良好的相关性（R=0.61，P0.），并且在排除（7.3mmHg）和纳入（13.0mmHg）CSPH上具有满意的性能。
因此，虚拟HVPG的准确性和有创HVPG相关，且无创诊断肝硬化患者CSPH的表现良好。
简评丨范丽
海军医院影像科
本研究是一项非侵入性评估门静脉高压的前瞻性、多中心的诊断性研究。CSPH的诊断需通过侵入性的经颈静脉或股静脉测量HVPG，其在临床的广泛、多次重复应用受到一定限制。本研究基于常规腹部增强CT扫描，进行肝静脉/门静脉血管树的三维重建，应用流体动力学模型（CFD）进行虚拟肝静脉压力梯度（vHVPG）的测量。
常规腹部增强CT肝脏门静脉期图像通过CT阈值法、区域生长法及平滑等一系列3D血管后处理程序，重建出肝静脉和门静脉的3D血管树解剖模型。3D血管树导入ANSYS13.0，通过布尔运算生成肝门静脉中空模型，设定门静脉为模型流入口，肝静脉为流出口,再通过有限元模型计算流体动力学分析，以计算虚拟肝静脉游离压（vFHVP）和虚拟肝静脉楔入压（vWHVP），两者的差值为vHVPG。vFHVP的测量位置为肝右静脉；vWHVP则通过一个圆柱体模拟球囊阻塞肝右静脉进行测量。
研究结果显示在训练集（29例肝硬化）和验证集（73例肝硬化），该模型均具有很好的诊断效能，组间和组内一致性较高，与侵入性的经颈静脉测量结果具有很高的相关性。本研究是典型的医工交叉研究，基于常规腹部CT增强图像进行深入分析，为肝硬化门静脉高压患者的定量评估提供了一个很有应用前景的、可重复性高的非侵入性方法。不足之处是图像数据分析时间较长，今后随着计算机技术的快速发展，有望明显缩短数据分析时间，在临床推广应用。
3.卡维地洛与传统的非选择性β受体阻滞剂治疗成人肝硬化和胃食管静脉曲张
ZachariasAP,JeyarajR,HobolthL,etal.CarvedilolVersusTraditional,Non-selectiveBeta-blockersforAdultswithCirrhosisandGastroesophagealVarices.CochraneDatabaseSystRev..
非选择性β受体阻滞剂广泛用于预防肝硬化、门静脉高压症和胃食管静脉曲张患者的出血。卡维地洛（Carvedilol）是一种非选择性β受体阻滞剂，但具有额外的内在α1受体阻断作用，在降低门静脉压力以及降低上消化道出血风险方面，可能优于传统的非选择性β受体阻滞剂。近日，ZachariasAP等人比较了卡维地洛与传统的非选择性β受体阻滞剂对成人肝硬化和胃食管静脉曲张患者的疗效和不良反应。相关内容发表在CochraneDatabaseSystRev杂志。
研究者检索了CochraneHepato-Biliary对照试验登记册、Cochrane对照试验中心注册数据库、MEDLINE、Embase、LILACS和ScienceCitationIndex，并与人工搜索相结合。搜索更新最后时间为年5月8日。研究收集了包括比较卡维地洛与传统非选择性β受体阻滞剂的随机临床试验（不论出版状况或语言等）。纳入了评估成人肝硬化和已证实存在胃食管静脉曲张上消化道出血的一级和二级预防试验。
在数据收集和分析方面，三位作者（AZ，RJ和LH）分别独立提取数据。主要结局指标包括死亡率、上消化道出血和严重不良事件。通过荟萃分析并使用风险比（RR）或平均差异（MD）给出结果，两者均具有95%CI，I2值作为异质性的标志。采用CochraneHepato-Biliary评估偏倚控制，并使用GRADE评估证据质量。
最终，共有11项试验符合纳入标准，1项试验未报告临床结果。研究分析了剩余的涉及名肝硬化和食管静脉曲张患者的10项随机临床试验，其中9项为卡维地洛与普萘洛尔试验，1项为卡维地洛与纳多洛尔。6项试验持续时间较短（平均6周，范围：1～12周），4项试验持续时间较长（平均13.5个月，范围：6～30月）。3项试验评估了一级预防、3项试验评估二级预防、4项试验评估了一级和二级预防。所有试验归类为“偏倚风险高”。
结果显示：收集涉及了名参与者的7项试验的死亡率数据，其中4名患者未出现任何事件。卡维地洛治疗的名受试者中有16名死亡，普萘洛尔或纳多洛尔治疗的名受试者中有19名死亡（RR0.86，95%CI0.48～1.53；I2=0%，证据质量低）。卡维地洛与传统的非选择性β受体阻滞剂在上消化道出血风险（RR0.77，95%CI0.43～1.37；名参与者；10项试验；I2=45%，证据质量非常低）和严重不良事件（RR0.97，95%CI0.67～1.42；名参与者；10项试验；I2=14%，证据质量低）上没有差异。虽然在长期试验中明显发生更多的死亡事件、上消化道出血事件和严重不良事件，但因试验持续时间有限，缺乏足够的信息来评价卡维地洛与传统的非选择性β受体阻滞剂之间是否存在差异。在评估一级或二级预防的试验中，也缺乏足够的信息来对干预措施的效果差异进行评价。
卡维地洛与比较药物之间的非严重不良事件风险似乎没有差异（RR0.55，95%CI0.23～1.29；名参与者；6项试验；I2=88%；证据质量非常低）。与传统非选择性β受体阻滞剂相比，卡维地洛的使用可更多地降低HVPG（MD：-1.75mmHg，95%CI：-2.60~-0.89；名参与者；6项试验；I2=0%；证据质量低）和百分比（MD：-8.02%，95%CI：-11.49%~-4.55%；名参与者；6项试验；I2=0%；证据质量低）。然而，并未观察到未能达到足够的血液动力学反应的参与者数量或临床结果的同步减少（RR0.76，95%CI0.57～1.02；名参与者；6项试验；I2=42%；证据质量非常低）。
因此，尽管卡维地洛可更有效地减少HVPG，但与传统的非选择性β受体阻滞剂相比，卡维地洛对死亡率、上消化道出血、严重或非严重不良事件没有明显的有益或有害影响。由于证据质量低或非常低，因此研究结果不确定，尚需要充分、长期、双盲、随机临床试验的额外证据来评估临床和血液动力学结果。
简评丨杨妙芳
中国人民医院消化内科
肝硬化门静脉高压导致食管胃静脉曲张出血是最常见的消化系统急症之一，也是肝硬化失代偿期患者死亡的主要原因。卡维地洛是一种新型的非选择性β受体阻滞剂，同时可阻断α1受体，可有效地降低肝血管阻力和HVPG，预防食管胃静脉曲张出血。年我国新版《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》推荐卡维地洛替代传统的非选择性β受体阻滞剂用于一级预防。
该研究纳入了10项随机对照研究，共例肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张患者，对比卡维地洛和传统的非选择性β受体阻滞剂（普纳洛尔或纳多洛尔）的有效性和安全性，结果表明，二者在有效性和安全性方面并没有显著差异。该研究依据Cochrane系统评价的规范，全面而系统地收集了相关研究，检索策略清晰可重复，文献评估标准统一而明确，统计学分析应用恰当，虽然最终得出的结果是阴性的，但仍具有明显的指导临床用药实践的价值。
本研究的亮点在于公开发表的阴性研究结果，提醒我们研究的意义不在于结果的阴性或阳性，而在于研究本身是否具有临床价值，此文值得借鉴。
4.门静脉高压患者术后生存分析及预后列线图模型
ZhangYF,JiH,LuHW,etal.PostoperativeSurvivalAnalysisandPrognosticNomogramModelforPatientswithPortalHypertension.WorldJGastroenterol..
近日，来自我国西安交通大学的ZhangYF等人分析了门静脉高压患者术后的生存情况，确定影响患者生存率的因素并构建列线图。相关内容发表在WorldJGastroenterol杂志上。
该研究回顾分析了年1月至年12月期间接受脾切除加简化贲门周围血管离断术（SSPD）和脾切除加传统贲门周围血管离断术（STPD）的例患者。最终成功随访了例患者（53.30%），其中SSPD组例，STPD组例。共有93例患者（16.70%）死亡，其中42例（7.54%）因出血死亡，84例患者（15.10%）术后发生出血。采取Kaplan-Meier方法和Cox回归分析评估总体生存（OS）、疾病特异性生存率（DSS）和无出血生存（BFS）对预后的影响。并将显著影响预后的因素结合起来构建列线图以预测单独个体的生存率。
结果发现，接受SSPD的患者5年和10年OS，DSS和BFS与接受STPD的患者间无明显差异。OS的独立预后因素是年龄、手术时间、丙氨酸氨基转移酶水平和白蛋白-胆红素评分；BFS的独立预后因素是男性、年龄、术中失血和首次排气时间；DSS的独立预后因素是并发症综合指数和年龄。通过这些特征构建列线图，其在预测1年、3年和5年OS与BFS方面显示出良好的准确性。
因此，SSPD达到或超过传统贲门周围血管离断术的远期生存效果，值得临床推广应用。列线图可有效地预测患者的预后。
简评丨朱晓亮
医院普外科
本研究是一项单中心回顾性队列研究，在前期的临床工作及研究中对传统的脾切除加贲门周围血管离断术（STPD）进行了简化（SSPD），目的是为了减少术中失血、缩短手术时间从而降低术后出血和延长术后5年、10年总生存和疾病特异性生存。研究者通过对～年接受STPD及SSPD术式患者的随访，发现接受随访的例患者中，术式选择几乎不影响5年及10年的总生存、疾病特异性生存和无出血生存，但年龄、手术时间、ALT水平和白蛋白-胆红素评分是影响总生存期的独立预后因素。男性、年龄、术中出血量和首次出血时间均为影响无出血生存的独立预后因素。综合并发症指数和年龄是影响疾病特异性生存的独立预后因素。
该研究首次构建了用于预测门静脉高压患者总生存和无出血生存率的列线图，值得临床推广和应用，但仍需要更多的大样本多中心研究进一步验证。研究显示在术后长年随访中，有7.54%因出血死亡、15.10%发生了术后再出血，提示对于这部分患者有必要进行除手术外如内镜、介入等积极干预避免致死性出血事件的发生。
5.中国特发性门静脉高压的临床特点：例患者的回顾性研究及文献回顾
SunY,LanX,ShaoC,etal.ClinicalFeaturesofIdiopathicPortalHypertensioninChina:ARetrospectiveStudyofPatientsandLiteratureReview.JGastroenterolHepatol..
特发性门静脉高压（IPH）是指在没有诸如肝硬化等潜在疾病的情况下以肝内门静脉高压为特征的相对罕见疾病。近日来自我国的SunY等医院的IPH患者，相关内容发表在JGastroenterolHepatol杂志。
该研究共纳入了例经病理确诊的IPH患者，男女患者比例为1：1。平均发病年龄35.1±16.5岁，男性患者平均年龄比女性患者年轻12岁；从发病到诊断IPH的中位时间为12个月；药物使用可能是其中50名患者的病因之一；67名患者接受了手术或介入治疗。
患者最常见的临床表现是脾肿大（91.3%）和脾功能亢进（68.9%）。57.0%的患者出现静脉曲张，25.1%的患者有静脉曲张出血史。在22.2%的患者肝脏组织活检中发现结节再生性增生。在可收集到实验室数据的患者中，65.0%、50.3%和71.4%的患者因脾功能亢进而出现白细胞减少、贫血和血小板减少。多数患者的肝功能处于代偿阶段。女性患者易表现出更严重的白细胞减少和贫血，而男性患者血清转氨酶和胆红素水平出现异常的可能性更大。
因此，高质量的肝活检、详细的临床信息和专业的病理学家是诊断IPH的必要条件。IPH可与其他的肝脏疾病同时发生，例如肝炎和药物引起的肝损伤。药物有可能是中国IPH患者的一个重要病因。患者的临床管理主要集中在门静脉高压及其并发症的治疗。
简评丨杨妙芳
中国人民医院消化内科
特发性门静脉高压（Idiopathicportalhypertension,IPH）是一种少见病，亚洲是IPH的高发区，其中印度和日本已有关于IPH的相关研究数据，而我国此前缺乏相关的报道。
本研究是一项多中心的回顾性研究，共纳入了例IPH，分析了我国IPH患者的临床特征，包括流行病学、病因学、症状及影像学、血清学以及外科治疗等方面，发现我国的IPH在起病年龄、肝脏酶学变化、血常规、自身抗体等方面，男女之间存在差异。
该研究结果丰富了我国IPH临床研究的数据库；然而，该研究明显的不足是临床资料不完整，尤其缺少随访资料，无法进行临床结局的统计，无法进行疾病的临床特点与临床结局的相关性分析，因此，临床价值受到限制。
6.卡维地洛改善肝硬化大鼠肝内血管生成、肝窦重构及门静脉压力
LingL,LiG,MengD,etal.CarvedilolAmelioratesIntrahepaticAngiogenesis,SinusoidalRemodelingandPortalPressureinCirrhoticRats.MedSciMonit..
卡维地洛是用于预防肝硬化门静脉高压引起的静脉曲张出血的一线药物。LingL等人探讨了卡维地洛对肝硬化大鼠肝内血管新生和肝窦重构的影响，及其在门静脉高压中的作用机制。相关研究内容发表在近日出版的MedSciMonit杂志上。
研究采用四氯化碳诱导大鼠肝硬化，并通过灌胃给予卡维地洛；测量实验对象的门静脉压力、肝组织情况和肝窦重构。最后分析卡维地洛对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中纤连蛋白合成的影响。
结果发现，卡维地洛可以降低肝硬化大鼠的门静脉压力。免疫组织化学检测表明卡维地洛可改善肝内血管生成。透射电子显微镜检查显示卡维地洛改善了肝窦重构。在体外实验中，卡维地洛通过抑制TGFβ1/Smads途径，抑制TGFβ1诱导的HUVEC中纤连蛋白的合成。
因此，卡维地洛可改善肝硬化大鼠肝内血管生成，肝窦重构和门静脉压力。卡维地洛通过抑制内皮细胞中纤连蛋白的合成改善了肝窦重构，具有治疗早期肝硬化的潜在实用价值。
简评丨朱晓亮
医院普外科
肝硬化门静脉高压是肝内血管生成和窦性重塑等复杂过程的结果。研究发现以血管生成和窦性重塑为靶点的药物干预可以降低门静脉高压和肝硬化动物模型的门静脉压力。而心血管领域的多项研究发现卡维地洛能改善血管结构重塑，研究证实卡维地洛在体外也具有抗血管生成作用，进而推测卡维地洛可通过改善血管生成和窦性重塑部分降低门静脉压力。
本研究首先通过在四氯化碳诱导的大鼠肝硬化模型中应用卡维地洛，测量记录门静脉压力等数据并利用透射电子显微镜观察肝组织的窦性重塑，证实卡维地洛能够在肝硬化动物模型中降低门静脉压、抑制肝内血管生成、改善肝窦重塑；进一步在体外通过卡维地洛抑制TGFβ1/Smads途径抑制TGFβ1诱导的HUVEC中的纤连蛋白合成。
本研究完整地从现象到机制阐明了卡维地洛能够改善肝硬化大鼠的肝内血管生成、窦性重塑和门静脉压力，提出了卡维地洛在治疗早期肝硬化中的潜在疗效，是一项很有价值的转化研究。
专家简介祁小龙
中国门脉高压诊断与监测研究组（CHESS）负责人
EBioMedicine(THELANCETseries,Advisoryboard,IF6.)
AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology(Editorialboard,IF3.)
美国肝病学会（AASLD）门脉高压全球小组委员会委员
医院肝脏血流动力学实验室主任
哈佛医学院SeniorResearchFellow
致力于肝硬化门静脉高压无创诊断与监测技术的研发及转化。发表SCI论文80余篇，以通讯作者或第一作者发表：LancetGastroenterolHepatol,Gut(17.),JHepatol(14.),AnnSurg(9.),Radiology(7.),TrendsBiotechnol(13.),TrendsPharmacolSci(12.),Theranostics(8.),获得LancetOncol(36.)专题报道，NEnglJMed(79.)、Science(41.)正面引用。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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