泮托拉唑联合生长抑素治疗失代偿期肝硬化伴
本文由《中国医学前沿杂志（电子版）》授权发布
作者：缪羽霞、夏泉、王荣花、范志宁
摘要目的观察泮托拉唑联合生长抑素治疗失代偿期肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效及其对血流动力学的影响。
方法选取年1月至年10医院收治的92例失代偿期肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血患者为研究对象，按照随机数表法将其分为研究组和对照组，每组各46例。研究组患者予以泮托拉唑联合生长抑素治疗，对照组患者予以垂体后叶素治疗，比较两组患者的疗效与血流动力学变化情况。
结果研究组患者止血成功率和静脉曲张治疗有效率均显著高于对照组（P＜0.05），再出血率显著低于对照组（P＜0.05），输血量少于对照组（P＜0.05），止血时间和住院天数均显著短于对照组（P＜0.05）。治疗后，两组患者门静脉内径、脾静脉内径、胃左静脉内径均显著小于治疗前（P＜0.05），门静脉血流量和脾静脉血流量均显著少于治疗前（P＜0.05），门静脉血流速度和脾静脉血流速度均显著慢于治疗前（P＜0.05），平均动脉压和中心静脉压均显著高于治疗前，心率显著低于治疗前（P＜0.05），且研究组患者上述指标变化幅度均显著大于对照组（P＜0.05）。
结论泮托拉唑联合生长抑素治疗失代偿期肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血，能够改善患者的血流动力学状态，提高止血效果，安全有效，值得推广应用。
关键词：食管胃底静脉曲张破裂出血；失代偿期肝硬化；泮托拉唑；生长抑素；血流动力学
上消化道出血是肝硬化最为常见的严重并发症之一，多因急性胃黏膜病变、胃十二指肠溃疡、食管下段或胃底静脉曲张破裂等诱发[1]。其中，食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期最常见、最凶险的上消化道出血类型之一。研究显示，约30%的肝硬化代偿期患者可出现食管胃底静脉曲张，而失代偿期发生率高达60%，静脉曲张持续进展可导致曲张静脉破裂出血[2]。食管胃底静脉曲张破裂出血是导致肝硬化上消化道出血患者死亡的主要原因，首发出血死亡率约为30%，而存活患者中1年再出血死亡率可高达80%[3]。研究表明，失代偿期肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血发病机制主要与门静脉高压有关，门静脉压力升高，食管胃底静脉曲张程度随之加重，出血风险增加，故监测和控制门静脉压力对防止出血具有重要意义[4]。生长抑素具有缓解静脉曲张、降低静脉压力、减少静脉血流量的作用，可预防曲张静脉破裂，防止上消化道出血[5]；质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）——泮托拉唑具有减少胃酸分泌、抑制上消化道出血等作用[6]。鉴于生长抑素和泮托拉唑治疗上消化道出血的作用机制不同，本研究采用两药联合治疗失代偿期肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血，观察临床效果和血流动力学参数的变化，旨在为临床治疗提供循证依据，现报道如下。
1、资料与方法
1.1、一般资料
选取年1月至年10医院收治的失代偿期肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血患者92例为研究对象。纳入标准：①具有明确肝硬化病史，或经肝穿刺检查等确诊为肝硬化，且处于肝硬化失代偿期，即肝功能Child-Pugh评分≤1分且至少出现过1次腹水、肝性脑病或自发性腹膜炎等肝功能失代偿情况[7]；②有呕血、黑便、便血等症状，经胃镜检查提示食管、胃底静脉曲张并伴出血，经CT或B超检查提示静脉高压且无门静脉系统栓塞、狭窄；③出血至就诊时间＜72小时；④年龄18～70岁；⑤患者或其家属自愿并知情，且签署知情同意书；本研究获得本院伦理委员会审批。排除标准：①确诊为胆汁淤积、胰腺炎、肝性脑病及肝癌等患者；②严重肝脏萎缩、门静脉海绵样变、门静脉高压性胃病患者；③合并血液系统、心血管系统、自身免疫系统、急/慢性呼吸系统疾病及心、肺、肾等重要脏器功能不全者；④近1个月内使用利尿剂治疗或大量释放腹水者；⑤近3个月内使用肾毒性药物者；⑥已接受药物或内镜下治疗者；⑦妊娠期或哺乳期女性；⑧无法坚持治疗或中途退出者；⑨对本研究用药过敏者。按随机数表法将入选患者分为研究组（46例）和对照组（46例）。研究组：男33例，女13例；年龄28～70岁，平均（54.12±5.62）岁；出血量～ml，平均（±）ml；肝硬化病因：酒精性肝硬化11例，乙型肝炎肝硬化30例，其他5例；肝功能Child-Pugh分级：A级13例，B级21例，C级12例；食管胃底静脉分型[8]：1型22例，2型14例，3型10例。对照组：男31例，女15例；年龄32～70岁，平均（53.05±5.98）岁；出血量～ml，平均（±）ml；肝硬化类型：酒精性肝硬化13例，乙型肝炎肝硬化29例，自身免疫性肝硬化4例；肝功能Child-Pugh分级：A级14例，B级22例，C级10例；食管胃底静脉分型：1型23例，2型15例，3型8例。两组患者的基线资料比较无明显差异（P＞0.05），具有可比性。
1.2、治疗方法
1.2.1、常规治疗
两组患者均予以常规治疗，包括绝对卧床休息、吸氧、禁食、止血、对症补液、必要时输血及保肝等，如出血不能控制且危及生命安全需转行外科手术治疗。
1.2.2、分组治疗
对照组患者常规予以垂体后叶素24U＋0.9%氯化钠注射液ml充分混匀后持续静脉滴注2～3天，出血控制后逐渐减少用量，维持治疗5天。研究组患者予以泮托拉唑40mg＋0.9%氯化钠注射液ml静脉滴注，2次/天，连续用药2～4天；同时予以注射用生长抑素0.25mg＋0.9%氯化钠注射液1ml溶解后缓慢静脉注射，3～5分钟内注射完毕，此后按0.25mg/h微量泵持续静脉泵注，出血停止后维持治疗48小时。
1.3、观察指标
常规进行胃镜检查和血液采样，观察活动性出血、呕血、黑便、血压、脉搏及肠鸣音变化，检测白细胞计数与血红蛋白水平变化，统计两组患者的总输血量、止血时间（开始治疗至止血成功）以及总住院天数；采用彩色多普勒超声诊断仪进行胃食管和门静脉系统血流动力学监测，包括胃左静脉内径、脾静脉内径、脾静脉血流量、脾静脉血流速度、门静脉内径、门静脉血流速度、门静脉血流量。监测平均动脉压、中心静脉压、心率；观察药物不良反应发生情况。
1.4、疗效标准[7]
①止血成功：72小时内活动性出血停止，大便性质和形态恢复正常，黑便和呕血等症状消失，大便隐血试验呈阴性；经胃镜检查证实活动性出血停止；胃管引流液无色且澄清；血压稳定，肠鸣音消失，且脉搏恢复正常（70～90次/分）；血红蛋白水平和白细胞计数均明显降低；②止血无效：治疗72小时后临床症状和体征均无改善，且出血未控制或再出血，血红蛋白水平和白细胞计数均呈持续下降趋势，需转行胃镜下套扎止血、断流术等外科手术治疗；③死亡。
1.5、随访
出院后随访6个月，每月门诊复查1次，复查内镜下静脉曲张消失或由中、重度曲张降低为轻度曲张，判定为静脉曲张治疗有效。统计6个月内再出血率，再出血判定标准：出血控制后再发活动性出血，出现呕血、黑便或便血等表现，心率升高＞20次/分或收缩压降低＞20mmHg，在未输血情况下血红蛋白水平降低＞30mg/L。
1.6、统计学方法
采用SPSS18.0软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，比较采用t检验；计数资料以%表示，比较采用2χ检验。P＜0.05表示差异具有显著性。
2、结果
2.1、两组患临床疗效比较
研究组患者止血成功44例（95.65%），无效2例（4.35%），无死亡病例；对照组患者止血成功37例（80.43%），无效7例（15.22%），死亡2例（4.35%）。研究组患者的止血成功率显著高于对照组（χ2＝9.，P＜0.05）。
2.2、两组患者输血、止血、再出血情况比较
研究组患者止血时间和住院天数均显著短于对照组（P＜0.05），输血量显著少于对照组（P＜0.05），再出血率显著低于对照组（P＜0.05）（表1）。
2.3、治疗前后两组患者血流动力学参数比较
治疗后，两组患者门静脉内径、脾静脉内径、胃左静脉内径均显著小于治疗前（P＜0.05），门静脉血流量和脾静脉血流量均显著少于治疗前（P＜0.05），门静脉血流速度和脾静脉血流速度均显著慢于治疗前（P＜0.05），且研究组患者上述指标变化幅度显著大于对照组（P＜0.05）（表2）。
2.4、治疗前后两组患者平均动脉压、中心静脉压及心率变化比较
治疗后，两组患者平均动脉压和中心静脉压均显著高于治疗前，心率显著低于治疗前（P＜0.05），且研究组患者上述指标变化幅度均显著大于对照组（P＜0.05）（表3）。
2.5、随访结果
研究组44例患者和对照组37例患者随访6个月，研究组35例（79.55%）患者静脉曲张治疗有效，对照组27例（72.97%）患者静脉曲张治疗有效，两组比较差异具有显著性（P＜0.05）。
3、讨论
食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化严重并发症，具有发病急骤、出血量多、止血难度大、复发率和死亡率高等特点[8，9]。虽然三腔二囊管压迫性止血治疗肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的止血成功率可达80%～90%，但放气后再出血率可达50%，且压迫时间超过24小时易引起食管黏膜糜烂、坏死、穿孔等并发症[10]。内镜下静脉曲张套扎治疗食管胃底静脉曲张破裂出血效果显著，但再出血率仍高达50%左右[11]。此外，内镜、手术及介入治疗的止血效果与医疗条件、医师技术水平及患者自身情况等密切相关，风险远超过药物治疗，急诊手术并发症较多、死亡率高，且治疗费用较昂贵，患者及其家属较难接受。药物治疗简便快速，且患者依从性佳，故仍是目前临床保守治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的首选方法，寻找一种止血快速有效且再出血率低的治疗药物或治疗方案十分必要。
PPI是既往治疗非静脉曲张性上消化道出血的常用药物之一，常与止血药物联合应用，其主要目的是维持胃内环境pH≥6.0，以促进血小板聚集而加速止血[11]。泮托拉唑对壁细胞中的H+-K+-ATP酶具有竞争性、选择性抑制作用，维持胃液pH＞6.0持续24小时以上，为止血治疗创造有利条件[12]。生长抑素注射制剂是一种人工合成的天然生长抑素类药物，能够抑制胃胆汁、胰液及胃泌素等分泌而发挥抑酸作用[13]。同时，其可抑制内源性扩血管活性物质的生成与释放，抑制肝星状细胞收缩和血管扩张，从而降低门静脉压力与血流，快速控制出血[14]。此外，生长抑素还可加速血小板聚集，促进血液凝固与血栓形成，从而阻塞出血血管，控制继续出血[15]。但生长抑素的胃酸抑制作用不及PPI，故考虑两药联合应用能够发挥疗效协同作用，减少胃酸对出血局部产生的刺激作用，快速消除病因、控制临床症状、减少局部出血。
本研究中，研究组患者在常规治疗基础上应用泮托拉唑联合生长抑素治疗，死亡率与对照组比较无明显差异，但72小时止血成功率显著高于对照组，再出血率显著低于对照组。表明泮托拉唑联合生长抑素治疗食管胃底静脉曲张破裂出血，可有效止血，显著降低再出血风险。此外，研究组患者输血量、止血时间及住院天数较对照组均显著减少，进一步证实泮托拉唑联合生长抑素能够快速有效地控制食管胃底静脉曲张破裂出血。郎力[16]研究亦证实，应用泮托拉唑联合生长抑素治疗食管胃底静脉曲张破裂出血，能够提高临床疗效，显著缩短止血时间与住院天数。刘晓萍等[17]研究显示，与单用泮托拉唑相比，泮托拉唑联合生长抑素能够提高食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗效果，缩短止血时间，降低内镜诊疗风险。但上述研究均集中于止血效果的观察，缺乏对其作用机制尤其是对血流动力学机制的观察。
研究表明，肝硬化患者的门静脉血流速度、脾静脉内径及脾静脉血流速度均显著高于非肝硬化患者，且合并食管胃底静脉曲张破裂出血患者上述指标均明显高于非食管胃底静脉曲张破裂出血患者[18]。因此，减少胃食管和门静脉系统血流量，降低血液循环阻力，对于减少食管胃底静脉曲张破裂出血患者的首次出血量和降低再出血风险具有重要意义[19]。本研究监测了患者治疗前后血流动力学参数变化，结果显示，治疗后两组患者平均动脉压和中心静脉压均显著升高，心率显著降低，但研究组患者上述指标改善幅度均显著大于对照组。可能与泮托拉唑联合生长抑素能够快速控制出血、减少首次出血量、从而稳定全身血液循环有关。两组患者治疗后门静脉、脾静脉及胃左静脉内径均显著缩小，门静脉和脾静脉血流速度均显著降低，且研究组患者上述指标均显著低于对照组。进一步证实泮托拉唑联合生长抑素能够高选择性地作用于门静脉系统，降低门静脉压力。研究表明，生长抑素能够使内脏血流量降低25%左右，肝静脉压力和血流量均可降低10%～25%，同时可使曲张静脉的压力降低35%左右[20]。随着门静脉压力的降低和出血量的控制，食管胃底静脉曲张也随之控制。随访6个月显示，研究组患者食管胃底静脉曲张治疗有效率显著高于对照组，这也是研究组患者再出血率较低的重要原因之一。
综上所述，泮托拉唑联合生长抑素治疗失代偿期肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血，能够改善食管胃底静脉和门静脉系统血流动力学状态，快速有效止血，缩短住院天数，降低再出血风险，改善预后，短期低剂量用药安全可靠，值得推广应用。
作者：缪羽霞，夏泉，王荣花，范志宁（1．南京医科大学第二临床医学院，南京211；2．医院感染科，南京202；3．南京医院消化内镜中心，南京229）通讯作者：范志宁E-mail：fanzhining
njmu.edu.cn转载自：《中国医学前沿杂志（电子版）》年第9卷第6期第~页
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