自身免疫性肝病诊断和治疗指南
1概 述
自身免疫性肝病与病毒感染、酒精、药物、遗传等其他因素所致肝病不同，是一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗体，包括原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）、自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性硬化性胆管炎以及其他自身免疫病[如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）等]肝脏受累等。本章重点介绍PBC和AIH。医院风湿免疫科吴恒莲
2PBC
PBC是一种自身免疫性肝脏疾病，好发于50岁以上女性，是由于肝内小叶间胆管肉芽肿炎症导致小胆管破坏减少、胆汁淤积，最终出现纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭。多数病例明确诊断时可无临床症状。血清抗线粒体抗体（AMA）阳性率很高，但并非%。尽管PBC通常进展缓慢，但其生存率较同性别及同龄人群为低。近年来诊断为PBC越来越多，但基发病机制至今仍未完全阐明，治疗上也缺乏特异手段。
2.1临床表现
2.1.1临床症状
可表现为乏力、皮肤瘙痒、门静脉高压、骨质疏松、黄疸、脂溶性维生素缺乏、复发性无症状尿路感染等。此外，尚可伴有其他自身免疫病，如SS、系统性硬化、自身免疫性甲状腺炎等。
2.1.2辅助检查
2.1.2.1 生化检查：肝源性血清碱性磷酸酶和γ谷氨酰转肽酶升高是PBC最常见的生化异常。尽管诊断时少数患者有以直接胆红素为主的血清胆红素升高，但高胆红素血症升高多为PBC晚期的表现，并提示PBC预后不佳。血清总胆固醇可升高。
2.1.2.2 胆管影像学检查：对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的B超检查。B超提示胆管系统正常而AMA阳性的患者，一般不需进行胆管成像来排除原发性硬化性胆管炎。如果PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高，则需进行胆管成像检查。
2.1.2.3 自身抗体：血清AMA阳性是诊断PBC的重要免疫指标。通常以大鼠肾组织为底物进行间接免疫荧光法测定。在PBC患者，AMA通常呈现为高滴度（＞1：40），而低滴度（＜1：40）AMA阳性对PBC诊断并无特异性。AMA的M2亚型对PBC诊断的特异性可高达95%。
PBC可出现血清抗核抗体和抗平滑肌抗体（SMA）阳性，间接免疫荧光法抗核抗体表型可出现核被膜型、核点型以及着丝点型等。如合并其他自身免疫病，如SS、自身免疫性甲状腺炎血清也可出现抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。
2.1.2.4 免疫球蛋白：PBC患者免疫球蛋白的升高以IgM为主，IgA通常正常。合并其他自身免疫病如SS较易出现IgG升高。
2.1.2.5 肝活检：PBC组织学上分为4期：Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏；Ⅱ期为门静脉周围炎伴胆管增生；Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成；Ⅳ期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于PBC组织学表现主要为胆管破坏，因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管PBC在组织学上明确分为4期，但在同一份活检标本上，可同时具有不同时期表现的典型特征。有学者认为对AMA阳性并具有PBC典型临床表现和生化异常的患者，肝活检对诊断并非必需。
2.2 诊断要点
PBC诊断基于3条标准：血清AMA阳性，血清胆汁淤积、酶升高超过6个月，以及肝脏组织病理提示或支持PBC。一般符合2条标准高度提示PBC诊断，符合3条标准则可确诊。诊断时需要排除其他肝病，如血清AMA阴性，需行胆管成像排除原发性硬化性胆管炎。如患者有难以解释的碱性磷酸酶升高（超声示胆管正常），需警惕PBC，可进行AMA检查，如AMA阴性，应进行抗核抗体、SMA和免疫球蛋白的测定，必要时肝活检组织学检查。AMA阳性而碱性磷酸酶正常的患者，应随访并每年进行肝功能检查。
部分患者具有PBC的典型临床症状、生化特征和组织学的所有表现，但AMA持续阴性。这些患者常被描述为“自身免疫性胆管炎”，需与AIH进行鉴别诊断。这些患者血清中可能存在其他自身抗体，如抗gp抗体、抗P62抗体和抗sp抗体等，现被认为是PBC的亚型。抗gp抗体阳性的PBC预后相对较差。
2.3 治疗方案及原则
所有肝功能异常的患者均应进行治疗。至今尚无应用免疫抑制剂治疗延长PBC患者寿命的报道，熊去氧胆酸（UDCA）可全面改善胆汁淤积的血清生化指标，延缓患者需要进行肝移植的时间，并有可能延长患者寿命。
2.3.1 UDCA
胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内潴留可能是PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进PBC患者肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管，从而降低细胞内疏水胆酸的水平，起到保护细胞膜的作用。另外UDCA还具有免疫调节作用。UDCA治疗可以明显改善患者胆汁的生化指标，延缓患者门静脉高压的发生，降低食管胃底静脉曲张的发生率，可能对瘙痒有效，但对乏力和骨质疏松似乎无效。UDCA不良反应少见，主要为腹泻。有报道UDCA联合甲氨蝶呤、秋水仙碱或泼尼松治疗PBC的效果并不优于单用UDCA。对肝功能异常的PBC患者应用UDCA治疗，剂量13-15mg.kg-1.d-1，分次或1次顿服。如果同时应用考来烯胺散（消胆胺），二者应间隔4h以上。
2.3.2 免疫抑制治疗
由于PBC是一种自身免疫病，已有数个随机对照实验来研究免疫抑制药物的疗效。但尚无足够的证据支持免疫抑制剂治疗PBC有效，包括糖皮质激素、环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。有研究报道提示对于合并SS或AIH伴IgG升高患者，可合并应用免疫抑制剂，但需警惕药物不良反应。秋水仙碱有抗炎、抗纤维化作用，但研究并未发现它与UDCA联用对延缓病情进展优于单用UDCA。
2.3.3 肝移植
终末期PBC可进行肝移植，肝移植后部分PBC可能复发。
2.3.4 PBC并发症
2.3.4.1 皮肤瘙痒：目前对皮肤瘙痒尚无非常有效的治疗方法。UDCA可能减轻瘙痒，另外可选用口服阴离子交换树脂考来烯胺散。如果患者不能耐受考来烯胺散的不良反应，可考虑利福平。利福平并非对所有患者均有效，起效多在用药1个月后才显著。但因其潜在肝毒性，不主张长期应用。其他如nalmephene、naltrexone等鸦片类药物、紫外线、光照和血浆置换疗法可能对PBC瘙痒症状的控制有效，但缺乏很好的循证医学证据。
2.3.4.2 脂溶性维生素缺乏：高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良，应警惕骨质疏松，定期检测骨密度。教育患者养成良好的生活习惯（如正常作息、戒烟），并可补充维生素D和钙。绝经期后女性患者可应用激素替代疗法。如果骨质疏松很明显，可应用双膦酸盐治疗。每月皮下注射维生素K可以纠正继发于维生素K缺乏所致的凝血病。
2.3.4.3 SS：对所有PBC患者均应询问有无口眼干燥症状，可疑患者应行口腔科、眼科SS相应检查，并进行血清抗SSA抗体、抗SSB抗体检测，如确诊应给予相应的治疗措施。
2.3.4.4 雷诺征：应避免将手和脚暴露于寒冷的环境中，吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂，但有可能会加重食管下段括约肌功能不全。
2.3.4.5 门静脉高压：PBC患者可在肝硬化前出现窦前性门静脉高压，PBC门静脉高压的处理同其他类型的肝硬化。β受体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性门静脉高压的疗效有待证实，必要时可考虑进行分流手术。建议PBC筛查有无食管胃底静脉曲张的存在，并定期复查。如发现存在静脉曲张，应采取措施预防消化道出血。
2.3.4.6 甲状腺疾病：部分PBC患者可合并甲状腺疾病，在PBC起病前即可存在。有提示症状和体征的PBC患者，应测定其血清甲状腺激素水平，并进行必要的甲状腺影像学检查。
2.3.4.7 妊娠：妊娠可导致患者出现瘙痒症状或加重瘙痒。由于针对PBC的所有治疗措施在妊娠中的安全性尚不明了，因此在妊娠的前3个月最好停用所有的治疗措施。
3 AIH
AIH是一种慢性进展性自身免疫性肝病，女性患者多见，主要临床表现为血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性等，组织病理学检查主要表现为界面性肝炎和门管区浆细胞浸润。若未予有效治疗，可逐渐进展为肝硬化，最终致肝功能失代偿导致死亡或需要进行肝移植。随着对AIH认识加深以及有关实验室检查的普及，AIH的诊断率较前明显增加，但目前尚没有关于我国AIH的流行病学调查资料。
3.1 临床表现
3.1.1 临床症状：AIH大多隐袭性起病，临床症状及体征各异。大部分患者临床症状及体征不典型。常见症状包括乏力、恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、关节痛、肌痛、皮疹等。部分患者无明显临床症状及体征，只有在生化检查出肝功能异常后才发现。少数患者表现为急性、亚急性甚至暴发性起病。部分患者伴发其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、格雷夫斯病、SS、类风湿关节炎等。
3.1.2 实验室检查：AIH的实验室检查可有血清转氨酶升高，早期患者胆红素水平正常或仅有碱性磷酸酶水平轻度升高；高丙种球蛋白血症，主要表现为IgG水平升高；血清中主要自身抗体为抗核抗体和（或）AMA和（或）抗肝肾微粒体-1抗体阳性（滴度≥1:80），其他可能出现的自身抗体还包括核周型抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗可溶性肝抗原抗体/肝胰抗原抗体、抗肌动蛋白抗体、抗肝细胞质Ⅰ型抗体和抗唾液酸糖蛋白受体抗体等。
3.1.3 病理学：AIH的病理学表现以界面性肝炎为主要特征，在较严重的病例可发现桥接坏死、肝细胞玫瑰花结样改变、结节状再生等组织学改变。随着疾病的进展，肝细胞持续坏死，肝脏出现进行性纤维化，最终可发展成肝硬化。
3.2 诊断要点
3.2.1 诊断标准：参照国际AIH小组诊断建议，见表1。确诊主要取决于血清丙种球蛋白或IgG的升高水平以及抗核抗体、SMA或抗肝肾微粒体-1抗体的滴度，并排除酒精、药物、肝炎病毒感染等其他肝损害因素。如血中没有抗核抗体、SMA或抗肝肾微粒体-1抗体，则血中存在核周型ANCA、抗可溶性肝抗原抗体/肝胰抗原抗体、抗肌动蛋白抗体、抗肝细胞质Ⅰ型抗体和抗唾液酸糖蛋白受体抗体支持AIH的诊断。肝脏病理尽管不特异，但对鉴别诊断和判断病情严重程度很重要。
赞赏
