论著丨器官捐献时代再次肝移植单中心回顾性
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邢皓,陶一峰,徐琳琳,等.器官捐献时代再次肝移植单中心回顾性研究［J/CD］.中华移植杂志:电子版,,14(6):-.
摘要目的总结再次肝移植的病因、预后及并发症防治。方法回顾性分析年1月至年12月医院完成的26例再次肝移植供、受者临床资料。根据再次肝移植时间不同，将年1月至年12月（代表公民逝世后器官捐献时代早期再次肝移植治疗经验探索期）完成的再次肝移植受者纳入早期移植组（共9例），将年1月至年12月完成的再次肝移植受者纳入成熟期移植组（共17例）。根据移植间隔时间不同，将26例受者分为移植间隔＞1年组（15例）和移植间隔≤1年组（11例）。采用两独立样本t检验比较早期与成熟期移植组受者再次肝移植术前年龄、终末期肝病模型（MELD）评分、手术时长、供肝冷和热缺血时间、无肝期时长及术后第7、14天血清白蛋白水平。采用Mann-WhitneyU检验比较两组受者移植间隔时长、术中出血量和输血量以及术后第7、14天总胆红素、ALT和AST。采用Kaplan-Meier法计算再移植术后受者生存率并绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较早期与成熟期移植组、移植间隔＞1年与≤1年组受者术后2年生存率。P0.05为差异有统计学意义。结果再次肝移植病因包括：胆道并发症8例，移植物失功8例，原发病复发4例（肝细胞肝癌复发），慢性排斥反应2例，首次肝移植术后急性肝功能衰竭2例，血管并发症2例（门静脉血栓和肝动脉栓塞各1例）。早期移植组受者术中无肝期时长和术后第7天血清白蛋白分别为（53.3±7.9）min和（34±5）g/L，成熟期移植组受者分别为（45.1±1.8）min和（38±4）g/L，差异均有统计学意义（t=3.和-2.，P均＜0.05）。早期移植组肝移植术前年龄、MELD评分、移植间隔时长、手术时间、术中出血量、术中输血量、供肝冷和热缺血时间、术后第7天总胆红素、ALT和AST以及术后第14天总胆红素、ALT、AST和白蛋白差异均无统计学意义（P均＞0.05）。随访至年10月1日，26例受者中位随访时间为d（~d），期间9例受者均于术后1年内死亡（早期移植组6例，成熟期移植组3例）。早期移植组和成熟期移植组受者术后2年累积生存率分别为33.3%和82.4%，差异有统计学意义（χ2=6.，P＜0.05）。移植间隔≤1年组和移植间隔＞1年组受者术后2年累积生存率分别为54.5%和73.3%，差异无统计学意义（χ2=0.，P＞0.05）。结论胆道并发症及移植物失功能是再次肝移植的主要原因，器官捐献成熟时期的再次肝移植预后优于器官捐献时代早期。因再移植受者病情复杂、手术困难，应谨慎进行再次肝移植手术评估。合理的个体化治疗能够为再次肝移植受者带来良好预后。
肝移植；再次肝移植；胆道并发症；心脏死亡器官捐献；感染
随着肝移植手术技术与免疫抑制治疗的不断成熟，肝移植已成为各种终末期肝病的标准治疗方案。但有部分受者由于肝移植术后发生血管并发症、排斥反应、胆道并发症及原发病复发等原因导致移植物丢失，此时再次肝移植是唯一有效的治疗方法。再次肝移植受者往往病情危重、手术风险大，面临的困难较多，移植前需仔细评估。年1月至年12月医院共实施26例再次肝移植，占同期所有肝移植的比例为247%（26/3），低于文献报道的5%~15%。本研究回顾性分析本中心再次肝移植供、受者临床资料，总结再次移植并发症防治经验，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
26例再次肝移植受者（18例于本院完成首次肝移植）中，男性23例，女性3例。首次肝移植时平均年龄（47±12）岁（16~69岁）。首次肝移植均为经典原位肝移植。首次肝移植原发病包括：肝细胞肝癌10例，酒精性肝硬化3例，乙型肝炎肝硬化5例，肝内胆管细胞癌2例，肝衰竭3例，血吸虫性肝硬化合并肝癌、自身免疫性肝病和Wilson病各1例。
再次肝移植供肝来源均为公民逝世后器官捐献，均通过中国人体器官分配与共享计算机系统分配。两次移植间隔时间中位数为d（3~d）。手术方式包括：经典原位肝移植20例，腔静脉成型术5例，背驮式肝移植1例。供受者ABO血型均相同。受者术后免疫抑制方案均为他克莫司+甲泼尼龙，并在术后1~3个月逐步将甲泼尼龙替换为吗替麦考酚酯。医院伦理委员会审核通过，受者知情同意。
1.2再次肝移植治疗策略及分组
本中心再次移植治疗策略包括：供器官质量、供者捐献前感染和受者术前评估，手术方案规划，术后治疗管理（常规进行肝移植供肝微生物培养、病原微生物快速和精准鉴定、抗感染治疗、制订个体化免疫抑制方案及肝功能异常诊治），建立长期随访系统。
根据再次肝移植手术时间的不同，将年1月至年12月（代表公民逝世后器官捐献时代早期再次肝移植治疗经验探索期）完成的再次肝移植受者纳入早期移植组（共9例），将年1月至年12月完成的再次肝移植受者纳入成熟期移植组（共17例）。根据移植间隔时间不同，将26例受者分为移植间隔＞1年组（15例）和移植间隔≤1年组（11例）。
1.3统计学方法
使用SPSS22.0统计软件进行数据处理。正态分布计量资料以均数±标准差表示，采用两独立样本t检验比较早期与成熟期移植组受者再次肝移植术前年龄、终末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）评分、手术时长、供肝冷和热缺血时间、无肝期时长及术后第7、14天血清白蛋白水平。非正态分布计量资料以中位数表示，采用Mann-WhitneyU检验比较两组受者移植间隔时长、术中出血量和输血量以及术后第7、14天总胆红素、ALT和AST。采用Kaplan-Meier法计算再移植术后受者生存率并绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较早期与成熟期移植组、移植间隔＞1年与≤1年组受者术后2年生存率。P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1再次肝移植受者一般情况
26例受者再次肝移植时平均年龄（50±12）岁（18~69岁），术前MELD评分为（21±7）分（7~40分），术中输血量为（±）mL（~mL），供肝冷、热缺血时间分别为（8.2±1.0）h（6~11h）和（3.6±2.2）min（0~6min）。平均手术时间为（8.3±2.7）h（5~18h）。再次肝移植病因包括：胆道并发症8例，原发性移植物失功8例，原发病复发4例（肝细胞肝癌复发），慢性排斥反应2例，首次肝移植术后急性肝衰竭2例，血管并发症2例（门静脉血栓和肝动脉栓塞各1例）。
早期移植组受者术中无肝期时长和术后第7天血清白蛋白分别为（53.3±7.9）min和（34±5）g/L，成熟期移植组受者分别为（45.1±1.8）min和（38±4）g/L，差异均有统计学意义（t=3.和-2.，P均＜0.05）。早期移植组肝移植术前年龄、MELD评分、移植间隔时长、手术时长、术中出血量、术中输血量、供肝冷和热缺血时间、术后第7天总胆红素、ALT和AST以及术后第14天总胆红素、ALT、AST和白蛋白差异均无统计学意义（P均＞0.05）。详见表1。
早期移植组围手术期（术后1个月内）并发症包括：肺部感染5例，CMV感染3例，腹腔出血3例，移植物功能延迟恢复2例，胰瘘1例，排斥反应1例，胆道并发症1例，围手术期死亡6例；成熟期移植组围手术期并发症包括：肺部感染8例，CMV感染7例，腹腔出血1例，胰瘘1例，围手术期死亡2例。
2.2再次肝移植术后受者生存情况比较
随访至年10月1日，26例受者中位随访时间为d（~d），期间9例受者均于术后1年内死亡（早期移植组6例，成熟期移植组3例）。早期移植组死亡受者均死于围手术期，死因分别为：感染性休克、多器官功能衰竭和移植物功能延迟恢复各2例，对应再次肝移植病因分别为：2例原发病复发（肝癌），2例首次肝移植后急性肝衰竭，2例移植物失功；成熟期移植组3例死亡受者分别于术后第12、28和81天死于感染性休克，对应再次肝移植病因分别为：2例胆道并发症和1例血管并发症（肝小静脉闭塞）。早期移植组和成熟期移植组受者术后2年累积生存率分别为33.3%和82.4%，差异有统计学意义（χ2=6.，P＜0.05），详见图1。
随访期间移植间隔≤1年组受者5例死亡，死因分别为：感染性休克2例，多器官功能衰竭2例，移植物功能延迟恢复1例。移植间隔＞1年组4例死亡，死因分别为：感染性休克3例，移植物功能延迟恢复1例。移植间隔≤1年组和移植间隔＞1年组受者术后2年累积生存率分别为54.5%和73.3%，差异无统计学意义（χ2=0.，P＞0.05），详见图2。
3讨论
再次肝移植是肝移植术后移植物功能衰竭或丢失的唯一治疗方法。研究显示，再次肝移植术后受者长、短期生存率均低于首次肝移植。随着病毒性肝炎药物治疗方案的不断完善，乙型和丙型肝炎复发导致的移植肝肝硬化或肝功能衰竭越来越少。与既往研究相比，本研究中无肝炎复发导致的再次肝移植病例。所有首次肝移植受者根据术前乙型/丙型肝炎状态接受规范化抗病毒治疗方案（包括非乙型肝炎受者接受抗-HBc阳性供肝的抗乙型肝炎治疗以及接受丙型肝炎阳性供肝受者的抗丙型肝炎治疗），科学随访系统支撑下的精准及个体化抗病毒治疗方案明显降低了病毒感染复发或再感染所致的再次移植发生风险。研究表明首次肝移植术后胆道并发症是导致再次肝移植的重要原因，其发生率为3%~16%，主要危险因素包括冷热缺血时间过长、缺血再灌注损伤、肝动脉血流重建不理想、排斥反应、ABO血型不合、CMV感染和胆盐毒性作用等，有效的预防措施包括供肝质量评估、减少冷缺血时间、避免血管并发症及术后排斥反应防治。原发性移植肝无功能是肝移植术后早期致命性并发症，其发生率为5.2%~36.3%，唯有尽快实施再次移植才能挽救患者生命。主要危险因素包括高龄供者、供肝脂肪肝、高钠血症、冷热缺血时间过长和严重的缺血再灌注损伤，有效的预防措施包括供者评估、避免血型不相容和减少冷缺血时间等。本研究结果表明胆道并发症和移植术后早期发生的原发性移植物失功是再次肝移植的主要病因，二者占比超过50%。
再次肝移植病因是影响移植预后的重要因素。本研究中因原发性移植肝无功能行再次移植后受者死亡人数较高，术后感染性休克是主要的死因。Avolio等的一项多中心研究表明，纳入多因素分析的预测模型表明MELD评分、输血量、肝血管栓塞、转氨酶的动力学参数、血小板及总胆红素水平是影响早期移植物失功而接受再次肝移植的重要影响因素。此外移植术后慢性门静脉血栓形成可导致门脉高压、脾功能亢进和腹腔粘连部位大量曲张血管形成，导致再次移植手术难度增加、出血增多和门脉血流重建失败，术后受者往往因移植物功能恢复不良和失血性休克死亡。不可逆的缺血性胆道并发症可通过再次肝移植获得完全康复，因此，再次移植成功率高且长期预后良好。本研究中因胆道并发症行再次肝移植的8例受者中仅1例死亡，其余术后均顺利恢复且长期存活。因胆道并发症行再次肝移植的潜在受者病情、安全性和疗效均较理想，可适当放宽评估标准，积极采用再次移植方案以获得良好预后。
我国自年全面步入公民逝世后器官捐献时代以来，移植从业者经历了早期供肝评估、受者病因诊断、手术适应证及术后管理较长的学习曲线。在公民逝世后器官捐献时代早期，本中心9例再次肝移植受者移植术后死亡比例较高，经过长时间器官评估与术后管理经验的积累，包括术前严格评估、降低供肝冷、热缺血时间、术中血管重建、术后肝功能异常的精准诊治及排斥反应治疗，预防受者围手术期感染并注重平衡感染与排斥反应的矛盾。研究表明，肝移植术中无肝期时长与移植术后移植物功能延迟恢复及原发性移植物失功发生密切相关。本研究中成熟期移植组受者术中无肝期时长较早期移植组缩短，这与前期再次肝移植术中血管吻合方案及操作经验的积累相关。既往有研究发现，白蛋白-胆红素评分与肝移植术后生存率与围手术期并发症发生相关，提示白蛋白和胆红素水平与肝移植受者预后相关。同时，针对首次与再次肝移植间隔时间方面，相关研究表明，间隔时间＞1年受者预后接近首次肝移植，首次移植术后1周、1个月及1年为再次移植的风险期。本研究中早期移植组与成熟期移植组受者术后第7、14天总胆红素、ALT和AST差异均无统计学意义，考虑可能与纳入病例数较少有关；但成熟期移植组术后第7天白蛋白水平高于早期组，可能与成熟期移植组移植术后移植肝功能的恢复及术后感染的有效防控有关。此外，本研究还发现，早期移植组受者术后2年生存率（33.3%）低于成熟期移植组（82.4%），差异有统计学意义；但进一步分析发现移植间隔＞1年组受者术后2生存率（73.3%）虽然高于移植间隔≤1年组（54.5%），但差异无统计学意义，考虑可能与样本量较小有关。
再次肝移植术前评估至关重要，决定手术成败的因素不仅限于病因诊断和手术适应证的把握，还包括再次肝移植受者重要脏器功能及营养状态评估、全身与局部感染风险评估、手术血管重建方案详细规划及胆肠吻合实施准备等方面。例如，首次移植术后数天内即发生原发性移植肝无功能或移植物功能恢复不良的受者，再次肝移植手术环节相对易行，谨慎评估再次肝移植的致命风险更为重要（包括感染是否可控、肾功能损伤是否可逆以及心肺功能是否满足再次手术麻醉要求等），同时避免再次移植术前进行反复创伤性检查治疗及过度免疫抑制，加强感染监测以降低术后感染发生率。
移植术后规律和科学随访也是肝移植重要的组成部分，对于受者术后移植物功能恢复至关重要。肝功能异常受者术后随访中一经发现即应给予及时、有效的诊疗，多数受者可以康复而避免再次移植。术后科学随访需格外重视移植肝血流的定期监测，针对血栓形成高危受者实施个体化、长期抗凝方案，可避免门静脉血栓的形成。研究显示，肝移植受者术前存在门静脉血栓、脾切除及门静脉吻合不顺利为早期门静脉并发症的危险因素。慢性门静脉血栓一旦进展，将造成移植物丢失、严重门脉高压和食管胃底静脉曲张破裂出血，此类并发症行再次移植时也存在极高的风险和死亡率。
随着我国公民逝世后器官捐献事业的蓬勃发展，器官移植发展已由数量规模型向质量提升型转变。再次肝移植既是部分受者延续生命的唯一希望，同时亦是移植医师不得不面对的难题与挑战。在经过长时间的学习曲线后，评估供器官质量、感染评估与防控、术前评估与术后治疗管理等治疗策略的进步，将有效提升再次肝移植的成功率和受者长期生存率。
参考文献（略）
通信作者：王正昕（医院普外科）预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇