肝细胞癌合并门静脉癌栓的治疗现状及进展
本文原载于《中华外科杂志》年第6期
肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是肝癌中最常见的病理类型。门静脉癌栓是影响HCC患者预后的重要因素。HCC合并门静脉癌栓的发生率为62.2%～90%[1]，即使是小肝癌的手术切除标本中，门静脉癌栓的发生率也高达37%[2]。HCC合并门静脉癌栓患者预后极差，中位生存期仅2.7个月[3]。目前对门静脉癌栓的治疗，尚无公认的最佳治疗方案。
一、门静脉癌栓的分型
关于门静脉癌栓的分型，国内多采用上海第二军医院提出的分型方法，即根据癌栓侵犯的门静脉部位不同分为4型：(1)Ⅰ型：门静脉二级及以上分支癌栓(肝段门静脉及以上)；(2)Ⅱ型：门静脉一级分支癌栓(一级分支包括门静脉左支和右支)；(3)Ⅲ型：门静脉主干癌栓；(4)Ⅳ型：癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉[4]。由Ⅰ型至Ⅳ型，手术切除率和中位生存期均逐渐降低。而日本学者将门静脉癌栓分为5型：Vp0：门静脉内无癌栓；Vp1：门静脉二级分支(不含)远端内癌栓；Vp2：门静脉二级分支内癌栓；Vp3：门静脉一级分支内癌栓；Vp4：门静脉主干癌栓，或对侧门静脉分支癌栓[1]。分级越高，预后越差，Vp1、Vp2、Vp3患者术后2年生存率分别为43.8%、27.5%、27.5%。而梅铭惠等[5]则按门静脉癌栓由近及远分为5级：Ⅰ级：患侧门静脉一级分支，即门静脉左干或右干受累；Ⅱ级：门静脉右支主干或左支主干和门静脉主干受侵；Ⅲ级：门静脉右支主干、左支主干和门静脉主干均有癌栓；Ⅳ级：Ⅲ级加肠系膜上静脉或脾静脉被累及；Ⅴ级：Ⅰ～Ⅳ级任何级合并肝外淋巴结或组织转移；并将癌栓按坏死程度分为3种病理类型：增殖型、坏死型和机化型。机化型癌栓与门静脉管壁紧密粘连，手术难以彻底清除，预后不佳；增殖型和坏死型癌栓容易去除干净。增殖型和坏死型癌栓超声图像表现相似，均为门静脉管壁明显扩张，癌栓回声稍低，而机化型超声图像表现为回声明显增强，门静脉管壁扩张不明显。总的说来，门静脉癌栓的分型、分级能够指导临床实践、选择合适的治疗方式及科学地评判治疗的疗效和患者预后。
二、门静脉癌栓形成的原因及相关基础研究
门静脉癌栓的形成是多因素、多环节参与的病理生理过程，与门静脉本身的血液供应、生理功能、解剖位置等有关，有多种细胞因子参与。
门静脉血流动力学的改变是门静脉癌栓形成的解剖学基础。肝癌患者多合并门静脉高压，而门静脉高压使得门静脉血流速度减慢，脱落进入门静脉的癌细胞容易在门静脉停留、黏附，进而逐渐生长成门静脉癌栓。吴志全等[6]发现例肝癌患者均有瘤内肝动脉–门静脉瘘，其中伴门静脉癌栓形成者例，提示瘤内肝动脉–门静脉瘘可能亦是门静脉癌栓形成的解剖基础。
细胞因子在癌细胞脱落、黏附、种植过程中有重要作用。Shimizu等[7]发现在伴有门静脉癌栓的原发性肝癌患者血清中，可溶性细胞黏附分子Ⅰ的表达水平升高，且门静脉癌栓在主干及一级分支者可溶性细胞黏附分子Ⅰ的表达水平高于门静脉癌栓在二级分支或更高分支者，提示可溶性细胞黏附分子Ⅰ在门静脉癌栓形成过程中有重要作用。
原发性肝癌合并门静脉癌栓患者预后极差，目前尚无标志物可预测门静脉癌栓形成。有学者回顾性分析例原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的血清甲胎蛋白(α–fetoprotein，AFP)、CA和癌胚抗原(carcino–embryonicantigen，CEA)水平，发现AFP32.91μg/L且CA113.65U/ml或AFP≥μg/L诊断原发性肝癌合并门静脉癌栓的特异度分别为0.97和0.96[8]。亦有学者认为，仅Edmondson–Steiner分级是门静脉癌栓的独立预测因素，其相对危险度为3.，AFP水平无足够的灵敏度和特异度，阳性预测值仅为19.3%，术前通过临床病理指标预测门静脉癌栓仍然非常困难[9]。另有研究发现纤溶酶原激活物抑制物–2(plasminogenactivatorinhibitor–2，PAI–2)阴性染色预测HCC患者门静脉癌栓形成的灵敏度为96%，阴性预测值为95%，肿瘤大小、数目及PAI–2染色可以作为门静脉癌栓形成的独立预测因子[10]。
Liu等[11]通过裸鼠实验发现microRNA–a能够通过抑制转移抑制基因1来促进门静脉癌栓形成，microRNA–a有可能成为分子水平上预测门静脉癌栓形成的标志物，同时也为门静脉癌栓分子水平的治疗提供了理论依据。
三、门静脉癌栓治疗模式及预后
1．手术治疗：
手术治疗不仅可以切除癌栓及肿瘤，还能降低门静脉压力，减少上消化道出血及肝功能衰竭的发生率。目前报道中Vp4型门静脉癌栓患者术后5年生存率的差异较大(0～39%)[12,13,14]，这可能与患者选择、样本量及手术有关。但总体来说，Ⅰ、Ⅱ型(相当于Vp0～Vp3型)门静脉癌栓患者的预后好于Ⅲ、Ⅳ型门静脉癌栓(相当于Vp4型)[15]。目前对累及左右支汇合处门静脉癌栓的手术治疗效果仍存在争议。
2．介入治疗：
门静脉癌栓主要由肝动脉供血，且多引起门静脉血流量减少，导致丰富的侧支循环产生。Akiyama等[16]对10例Vp3～Vp4型门静脉癌栓患者进行肝动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)，药物为氟尿嘧啶～mg(连用5d)，顺铂20～30mg(连用5d)，患者的中位生存期仅为3.5个月，而不进行化疗的对照组中位生存期仅为2.2个月。Georgiades等[17]选择32例Vp3～Vp4型门静脉癌栓患者进行TACE，1年生存率为25%，中位生存期为9.5个月。因此，目前研究认为TACE可以延长患者的生存期。
对于手术切除和TACE治疗门静脉癌栓的疗效比较，台湾学者研究发现TACE治疗的HCC合并门静脉癌栓患者的死亡风险为手术治疗患者的2.倍[18]。中山大学癌症研究中心的研究人员研究发现，对于Ⅰ、Ⅱ型门静脉癌栓患者，手术治疗较TACE能提高患者生存率，而对于Ⅲ、Ⅳ型门静脉癌栓患者，两种方法治疗患者的生存率无差异；Ⅰ型门静脉癌栓患者无瘤生存率好于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型；Ⅱ型门静脉癌栓患者无瘤生存好于Ⅲ型和Ⅳ型[19]。总体来说，合理的手术选择可以使门静脉癌栓患者获益。
3．放疗：
放疗也是治疗门静脉癌栓的一种方法。正常肝脏的耐受剂量在30～35Gy，而要达到根治性的放疗效果，放疗剂量必须在60Gy。已有研究结果显示，放疗能够提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存率和局部病灶控制率[20,21]。然而传统的放疗技术对肿瘤靶区无法进行精准定位，随着放射剂量的增大，在取得更好的肿瘤抑制效果的同时，对正常肝脏组织的损害也会增大，甚至出现放射性肝损害、肝功能衰竭等并发症。随着放疗技术的进步，三维适形放疗逐渐成为临床上常用的低放射毒性的放疗手段。Kim等[22]对59例Vp3～Vp4型门静脉癌栓患者进行三维适形放疗，总剂量30～54Gy，完全缓解率为6.8%，部分缓解率为39%，对放疗有反应组和无反应组的中位生存期分别为10.7个月和5.3个月，1、2年生存率分别为40.7%、20.7%和25.0%、4.7%；对放疗有反应组中，推荐放疗剂量≥58Gy。Shirai等[23]采用99Tcm在SPET–CT引导下对26例Vp3～Vp4型患者进行三维适形放疗，门静脉癌栓抑制率为92.2%。以上研究结果提示，三维适形放疗能够在治疗癌栓的同时减少对正常肝组织的损害，可以作为无法手术的门静脉癌栓患者的一种治疗方式。
放射性粒子植入是治疗门静脉癌栓的一种内照射放疗方法，可减少对正常肝脏的损害，同时对靶区进行持续内照射，以达到控制肿瘤的目的。有学者在CT引导下对10例Vp3型门静脉癌栓患者进行I粒子植入术，4例完全缓解，5例部分缓解，1例癌栓稳定[24]。放射性粒子植入具有创伤小、并发症发生率低的优点，可有效控制门静脉癌栓形成，但有并发可治愈性腹水和暂时性的转氨酶升高的可能。
4．局部毁损治疗：
门静脉癌栓的常见局部治疗手段包括射频消融、微波消融和激光消融。射频消融和微波消融容易损伤胆管及周围脏器。Giorgio等[25]研究发现经皮穿刺射频消融治疗门静脉癌栓的有效率和安全性高，并发症发生率低，能够同时消灭肿瘤和癌栓。有研究者采用经皮穿刺激光消融治疗例Vp3～Vp4型门静脉癌栓患者，其1、2、3年生存率分别为55.56%、33.58%、22.38%，治疗后的1个月AFP和谷氨酸转氨酶均恢复正常，腹水消失率为44%，腹泻缓解率为57.14%，提示经皮穿刺激光消融也可以用来治疗门静脉癌栓[26]。
5．靶向治疗：
近年来国内外学者对HCC的多种信号转导通路进行了研究，其中尤为引人注目的是针对Raf激酶的口服多靶点抑制剂索拉非尼。美国年版NCCN指南正式推荐索拉非尼作为不能手术切除肝癌的一线治疗用药。国外学者用索拉非尼治疗30例门静脉癌栓患者，其中Vp3型6例、Vp4型24例；3例门静脉癌栓再通，9例癌栓稳定，癌栓控制率为33.3%，中位生存期3.1个月，中位无进展生存期为2个月，常见不良反应为疲劳和手足皮肤反应[27]。有个案报道索拉非尼可使门静脉癌栓患者的门静脉再通，部分癌栓消失[28]。新近研究结果显示，应用索拉非尼治疗门静脉癌栓时，应白癜风发病原因有哪些治疗白癜风需要多少钱
